Process Development of Chan−Lam Coupling

本文探讨了Chan−Lam偶联反应中铜盐的选择及其对反应性能的影响。研究发现，阳离子Cu(I)盐在次级磺酰胺的Chan−Lam芳基化反应中表现优于其他Cu(I)或Cu(II)源，这归因于其不含可能竞争的X型配体（如AcO−, Cl−等），这些配体可能抑制磺酰胺的配位。在乙腈中，19的溶解度较低（2.9 mg/mL），但加入三乙胺后，混合物变澄清并立即变为深绿色，这被认为是Cu(I)被空气氧化生成19阴离子与Cu(II)中心的2:1复合物。此外，研究还评估了Cu负载量对Chan−Lam反应本身的影响，发现最佳Cu量为0.5−0.6 equiv。在小规模实验中，KPF6与CuCl的组合被确定为[Cu(ACN)4]PF6的有效替代品，但在放大实验中，由于CuCl的低溶解度导致卤素提取缓慢，未能达到可接受的产率。使用CuX2（X = Cl, Br, I）替代CuCl在多克规模上获得了更一致的结果，但观察到由Ar−Bpin键卤化产生的新副产物。通过迭代优化，最终确定了CuCl/CuCl2与KPF6的混合系统，该系统在规模化操作中表现良好，无需预混合无机物。