Émergence de la résistance à la colistine chez les entérobactéries : une brèche dans le dernier rempart contre la pan-résistance !

Abstract

La lutte contre les bactéries multi-résistantes aux antibiotiques (BMR) à Gram négatif représente un enjeu majeur de santé publique, particulièrement illustrée par la dissémination des entérobactéries productrices de carbapénèmases (EPC) ne restant sensibles le plus souvent uniquement à la colistine. Contrairement à la médecine vétérinaire, où la colistine est largement utilisée dans le traitement d’infections colibacillaires dans les filières animales de production, en médecine humaine, elle a longtemps été écartée des protocoles thérapeutiques en raison de sa toxicité, en particulier rénale. Elle est redevenue un antibiotique prescrit pour le traitement d’infections humaines sévères liées à des bactéries résistantes à toutes les autres options thérapeutiques avec l’émergence des EPC notamment. Dans les pays où la prévalence des EPC est importante, tels que la Grèce ou l’Italie, la résistance à la colistine est en constante augmentation. Cette résistance est pour l’essentiel liée à des mutations chromosomiques dans divers gènes conduisant à des modifications de charge du LPS, ce qui va empêcher la fixation de la colistine. Récemment, des gènes de résistance plasmidiques à la colistine, mcr-1 et mcr-2 ont été décrits chez de nombreuses espèces d’entérobactéries (Salmonella, Escherichia coli…) isolées en Asie du Sud-est, en Amérique du Sud, en Afrique, au Danemark, au Royaume-Uni, au Portugal, mais aussi en France, surtout chez l’animal et dans une moindre mesure chez l’homme. L’émergence et la dissémination de la résistance plasmidique est sont extrêmement inquiétantes, compromettant le dernier rempart sur la route vers la toto-résistance aux antibiotiques, ce d’autant que le pipeline et les perspectives de nouvelles molécules thérapeutiques dans le traitement des infections à EPC sont assez limités.

The fight against multidrug-resistant (MDR) bacteria is a major public health challenge. This challenge is well illustrated by the dissemination of carbapenemase-producing Enterobacteriaceae (CPE) that usually remains susceptible only to colistin. Colistin is widely used in veterinary medicine for the treatment of Gram-negative bacilli related infections in livestock. At the opposite, this molecule has longtime been ruled out of treatment protocols due to its kidney toxicity. Nowadays, colistin is prescribed again, as a last resort antimicrobial therapy for the treatment of severe infections caused by extremely drug-resistant bacteria, such as CPE. Unfortunately, in countries where CPE prevalence is high, such as Greece or Italy, the resistance to colistin is increasing. In most of the case, this resistance results of modifications in chromosome encoded genes leading to modifications of the lipopolysaccharide (LPS) global charge, consequently impairing the fixation of the colistin. Recently, plasmid-mediated resistance to colistin, due to mcr-1 and mcr-2 genes, has been described in Enterobacteriaceae (Escherichia coli, Salmonella…). MCR-producing isolates have been reported in East Asia, South America, Africa and Europe (Denmark, United-Kingdom, France, Portugal…). Most of these mcr-positive isolates are E. coli that have been recovered from animals and rarely from human samples. The emergence and spread of plasmid-mediated resistance to colistin is worrisome since it compromises the last bastion on the way to pan-drug resistance. This threatening perspective is stressed by the fact that the pipeline and the prospect of new antimicrobial molecules are quite limited.