Bédaquiline : de l’in vitro aux essais cliniques d’un nouvel antituberculeux

Abstract

Contexte

La tuberculose est une cause majeure de morbidité et mortalité dans le monde. Le contrôle de la tuberculose est grevé par la résistance aux antituberculeux, et plus particulièrement celle à la rifampicine et l’isoniazide. La bédaquiline est la première molécule d’une nouvelle classe d’antituberculeux, les diarylquinolines, dont le mécanisme d’action est l’inhibition de l’ATP-synthase mycobactérienne.

Méthodes

Dans cette revue, nous présentons les données actuelles sur la bédaquiline dont les études réalisées avant son approbation par les agences du médicament aux États-Unis et en Europe. Après les études in vitro et in vivo dans le modèle animal, nous présenterons les résultats obtenus en clinique chez l’homme.

Résultats

La bédaquiline a une activité très prometteuse in vitro et dans les modèles animaux contre Mycobacterium tuberculosis mais aussi contre d’autres mycobactéries n’appartenant pas au complexe tuberculosis. Ces résultats ont été confirmés dans les premiers essais cliniques réalisés chez des patients atteints par tuberculose à bacilles multirésistants et ultrarésistants. Toutefois, dans un de ces essais, il a été mis en évidence une surmortalité dans le groupe des patients traités par bédaquiline. Cet événement majeur très préoccupant n’a pas pu être expliqué à ce jour, malgré une analyse approfondie des causes des décès.

Conclusion

La bédaquiline est le premier médicament avec un nouveau mécanisme d’action à être approuvé pour le traitement de la tuberculose après plus de 40 ans. De futures études devront permettre de mieux évaluer sa place dans de nouvelles associations qui pourraient permettre soit de raccourcir la durée du traitement soit une meilleure efficacité des traitement des tuberculoses à bacilles multirésistants.

Context

Tuberculosis is a major cause of morbidity and mortality worldwide. Global tuberculosis control is jeopardized by drug resistance, and especially multidrug-resistance defined by resistance to rifampicin and isoniazid. Bedaquiline is the first compound of a new class of anti-tuberculosis drugs, the diarylquinolines, which act by inhibiting the mycobacterial ATP synthase.

Methods

In the present review, we will expose the current knowledge regarding bedaquiline including the results of the studies, which have been completed prior to its approval by the United States and European drug agencies. After in vitro studies and in vivo research conducted in animal models, we will particularly detail the findings of clinical trials.

Results

Bedaquiline has shown promising activity in vitro and in the animal model against Mycobacterium tuberculosis isolates but also against non-tuberculous mycobacteria. These results have been confirmed in the first clinical trials including multidrug-resistant and extensive drug-resistant tuberculosis patients. One of these trials reported an increase in mortality in the bedaquiline-treated arm, which has to date not been explained despite thorough investigation of the causes of death.

Conclusion

Bedaquiline is the first drug with a new mechanism of action to be approved for tuberculosis treatment after more than 40 years. Future studies will better define its role inside new drug regimens with the potential to shorten treatment or achieve better outcome in multidrug-resistant tuberculosis.