Cancer de prostate métastatique résistant à la castration et inhibiteurs de PARP : de la génomique tumorale aux nouvelles associations thérapeutiques

Abstract

Le cancer de la prostate au stade métastatique résistant à la castration reste létal et constitue un défi thérapeutique. Les stratégies actuelles s’orientent vers la personnalisation des traitements en fonction de l’identification de cibles moléculaires pertinentes, incluant les altérations génomiques impliquées dans les processus tumoraux. Parmi ces nouvelles thérapies ciblées, les inhibiteurs de la poly-ADP-ribose polymérase (iPARP), en bloquant l’action des enzymes impliquées dans la réparation de l’acide désoxyribonucléique (ADN), induisent la destruction des cellules présentant des défauts dans la recombinaison homologue, souvent liés à des altérations des gènes impliqués dans ce mécanisme. Ainsi, la détermination de la présence d’une anomalie moléculaire, notamment les altérations des gènes BRCA1/2, est un préalable à l’instauration d’un traitement par iPARP en monothérapie. Chez les patients atteints de cancer de la prostate au stade métastatique résistant à la castration, environ 20 à 30 % présentent ce type d’altérations. Dans cette population, les études en monothérapie ont rapporté la capacité des iPARP à prolonger la survie globale et à mieux contrôler les symptômes de la maladie, dont la douleur. D’autres études sont en cours pour évaluer leur efficacité en association avec d’autres thérapeutiques et, déjà, il apparaît que l’association avec une hormonothérapie de nouvelle génération permet de prolonger davantage la survie sans progression radiologique et ce, quel que soit le statut mutationnel des gènes impliqués dans la réparation de l’ADN, témoignant d’une synergie d’actions entre iPARP et hormonothérapie de nouvelle génération.

Castration-resistant metastatic prostate cancer remains lethal and a therapeutic challenge. Current strategies are geared towards the personalization of treatments based on the identification of relevant molecular targets, including genomic alterations involved in tumoral processes. Among these novel targeted therapies, poly-ADP-ribose polymerase inhibitors (PARPi), by blocking the action of enzymes involved in deoxyribonucleic acid (DNA) repair, induce the destruction of cells carrying defects in homologous recombination repair, often associated with alterations in genes involved in this mechanism. Thus, determining the presence of a molecular anomaly, particularly alterations in the BRCA1/2 genes, is a prerequisite for initiating PARPi monotherapy. In patients with metastatic castration-resistant prostate cancer , around 20–30 % carry this type of mutation. In this population, single-agent studies have demonstrated PARPi ability to prolong overall survival, and to improve symptom control, including pain. Other studies are underway to assess their effectiveness in combination with other therapies, and it already appears that association with new-generation hormone therapy can further prolong radiological progression-free survival, regardless of the mutation status of the genes involved in DNA repair, indicating a synergistic action between PARPi and new-generation hormone therapy.