Caractéristiques et réponse thérapeutique de la maladie d’Erdheim-Chester associée à une néoplasie myéloïde, une étude observationnelle multicentrique

Abstract

Introduction

La maladie d’Erdheim-Chester (ECD) est une histiocytose du groupe L qui se manifeste à l’âge adulte par une atteinte multisystémique menaçant le pronostic vital. L’ECD est souvent associée à une hématopoïèse clonale et à une néoplasie myéloïde (NM). En raison de leur rareté, les caractéristiques cliniques, hématologiques et mutationnelles des ECD associées à des NM ainsi que leur évolution sous inhibiteur de kinase (KI, i.e. inhibiteurs de BRAF et/ou de MEK) ne sont pas connues.

Patients et méthodes

Nous avons réalisé une étude rétrospective de 67 patients atteints d’ECD ou d’histiocytose mixte associée à une NM. Toutes les données ont été recueillies à partir des dossiers médicaux avant et durant le traitement. La réponse thérapeutique évaluée par CRP et PET-scanner 18-FDG à été recueillie à 6 et 12 mois et classé en réponse complète (CR), réponse partielle (PR) ou maladie stable (MS), ainsi que la progression de la NM ou la transformation en leucémie aiguë sous les différentes lignes thérapeutiques. Les caractéristiques ont été comparées à celles d’une cohorte témoin de 348 ECD sans MN. Le profil mutationnel a été obtenu lors du diagnostic de NM et sous inhibiteur de kinase par une analyse par séquençage ciblé à haut débit à partir de moelle osseuse.

Résultats

Au total, 67 patients atteints de ECD et de NM ont été recensés, dont 33 atteints de leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC), 18 de syndromes myélodysplasiques (SMD), 15 de néoplasies myéloprolifératives (NMP) et un de leucémie myéloïde aiguë (LMA). Les cas de SMD et de LMMC présentaient respectivement un faible taux de blastes et un score pronostic favorable.

Les patients atteints d’ECD avec NM étaient significativement plus âgés au moment du diagnostic de l’histiocytose (65 ans vs 59 ans, p < 0,0001) et présentaient plus fréquemment des atteintes cardiaques (54 vs 37 %, p < 0,01), pulmonaires (48 vs 31 %, p < 0,01), péri-rénales (84 vs 64 %, p = 0,004), digestives (34 vs 11 %, p < 0,0001) et ganglionnaires (31 vs 8 %, p < 0,0001) que les patients sans NM.

Les mutations myéloïdes les plus fréquentes dans la cohorte (n = 200 mutations chez les 67 patients) étaient TET2 (31 %), KRAS (7 %), SRSF2 (7 %), ASXL1 (7 %), NRAS (6 %) et CBL (6 %).

Le traitement par KI (BRAFi, MEKi ou BRAFi + MEKi) en comparaison à l’IFNα pégylé a conduit à plus de réponse partielle ou complète (PR ou CR) à 6 mois (80 vs 38 %, p = 0,002) et à 12 mois (96 vs 58 %, p = 0,02). Aucun des patients traités par azacitidine (n = 6) dans l’indication de la NM n’a présenté de réponse complète à 6 ou 12 mois.

Les évènements indésirables étaient fréquent (55 % sous MEKi, 44 % sous BRAFi, 88 % sous BRAFi + MEKi, 67 % sous azacitidine et 40 % sous IFNα pégylé) mais peu sévères et on ne retrouve pas de différence significative en terme de cytopénie à 6 mois sous KI.

Le nombre de mutations myéloïdes a augmenté sous traitement, passant de 78 à 99 mutations après un délai moyen de réévaluation de 25 mois sous KI. La progression ou transformation de la NM s’est produite chez 25 % des patients, à une fréquence similaire chez ceux traités par KI ou IFNα pégylé. La transformation en LAM s’est produit chez 1 patient (3 %) au cours du traitement sous KI contre 5 patients (18 %) sous IFNα pégylé.

Le taux de survie médian des patients atteints de NM était de 76 mois contre 163 mois pour les patients sans NM (p < 0,001), sans différence selon le type de NM (LMMC, SMD ou SMP).

Conclusion

L’ECD associée aux NM touche des patients plus âgés, avec des atteintes cardiaques, pulmonaires et digestives plus fréquentes, ainsi qu’une mortalité accrue par rapport à l’ECD sans NM. Les inhibiteurs de kinase conduisent à plus de réponse thérapeutique que l’IFNα pégylé. Notre étude ne montre pas d’augmentation du risque de progression de la néoplasie myéloïde sous inhibiteur de kinase.