Caractérisation immunologique de deux nouveaux variants perte de fonction du gène IKZF1, responsables de déficits immunitaires primitifs

Abstract

Introduction

IKAROS, codé par le gène IKZF1, est un facteur de transcription exprimé sous la forme d’une protéine à doigts de zinc jouant un rôle essentiel dans la différenciation des lignées myéloïde et lymphoïde. Chez l’Homme, des altérations somatiques du gène ont été initialement décrites comme associées au développement de leucémies aiguës lymphoïdes chez l’enfant comme chez l’adulte, avec une valeur pronostique péjorative. Plus récemment, des mutations germinales hétérozygotes du gène IKZF1 ont été impliquées dans la survenue d’un large spectre clinique et biologique d’immunodéficiences primaires. Quatre mécanismes d’action moléculaires distincts ont été identifiés, à partir des patterns d’expression protéique et des anomalies fonctionnelles : haploinsuffisance, défaut de dimérisation, effet dominant-négatif – conduisant à une perte de fonction –, et gain de fonction. Dans cette étude, nous décrivons deux nouveaux variants hétérozygotes (R184W et H195Q) localisés dans le domaine de liaison à l’ADN de IKAROS, chez cinq individus issus de deux familles. Le phénotype s’apparente à celui d’un déficit immunitaire commun variable (DICV), mais la physiopathologie s’avère être bien plus complexe.

Matériels et méthodes

En utilisant une combinaison de modèles in silico, d’études de cytométrie spectrale et d’analyses fonctionnelles, nous avons étudié l’impact fonctionnel des mutations sur la protéine et caractérisé les anomalies leucocytaires et cytokiniques existantes chez les patients.

Résultats

Les anomalies immunobiologiques d’abord objectivées incluaient une lymphopénie B sévère et une expansion lymphocytaire T CD8, rappelant les observations préalablement effectuées chez les individus haploinsuffisants pour IKZF1. Nous avons ensuite mis en évidence de profondes dysrégulations lymphocytaires B, mais aussi des altérations lymphocytaires T sévères, à la fois phénotypiques et fonctionnelles chez les sujets mutés. En particulier, nous avons retrouvé un biais de différenciation Th1/Tc1 et une augmentation du potentiel de cytotoxicité des lymphocytes T CD8. De manière intéressante, il existait une accumulation de sous-populations inhabituelles de lymphocytes T CD4 et T CD8 multi-fonctionnelles, sécrétant à la fois de l’IFNγ, du TNFα et de l’IL-2.

Conclusion

Ces données contribuent à une meilleure compréhension des dysrégulations immunologiques sous-tendant la pathogénie des immunodéficiences associées aux mutations du gène IKZF1, et questionnent directement le concept de DICV et la place de la génétique dans l’exploration des patients au diagnostic.