Une thérapie ciblant l’inflammasome pourrait prévenir les issues défavorables de grossesse au cours de l’intervillite chronique histiocytaire récurrente d’étiologie indéterminée

Abstract

Introduction

L’intervillite chronique histiocytaire d’étiologie indéterminée (ICH) est une pathologie placentaire rare qui altère les échanges materno-fœtaux, entraînant des complications obstétricales sévères telles que des fausses couches précoces, un retard de croissance intra-utérin ou la mort fœtale in utero. L’ICH réduit considérablement les chances de naissances vivantes, avec un taux moyen de succès de 30 à 50 % et un risque élevé de récidive (18-67 %). Histologiquement, l’ICH se caractérise par un infiltrat leucocytaire dans l’espace intervillositaire, composé majoritairement de macrophages (80 %) et de lymphocytes (20 %). Le diagnostic est rétrospectif, basé sur l’analyse histopathologique du placenta. Les traitements actuels, principalement basés sur l’aspirine, l’héparine, les corticoïdes et l’hydroxychloroquine sont mal standardisés et leur efficacité reste incertaine.

L’identification des voies immunologiques impliquées dans la physiopathologie de l’ICH pourrait permettre de proposer des thérapies ciblées efficaces.

Patients et méthodes

Le profil transcriptomique des placentas atteints d’ICH a été comparé à celui de placentas contrôles appariés sur l’âge maternel, le terme de la grossesse et le sexe fœtal via la technique nanostring.

L’identification des voies de signalisation impliquées a permis de proposer une thérapie ciblée chez des patientes atteintes d’ICH récurrentes. L’impact de ce traitement sur l’issue obstétricale et l’histologie placentaire sont rapportés.

Résultats

Dix-huit placentas d’ICH grade 2 et 3 ont été comparés sur le plan transcriptomique à 6 placentas contrôles. Cette analyse a montré dans les ICH, une surexpression des transcrits impliqués dans l’immunité innée, la signalisation macrophagique et l’inflammasome. L’analyse différentielle de l’expression des gènes a confirmé dans les placentas d’ICH une surexpression des gènes impliqués dans la voie PYCARD-NLRP3 avec une augmentation significative des transcrits des cytokines inflammatoires notamment interleukine-1β (IL-1β) (fold change of 3,97 (p < 0,01) et interleukine-18 (IL-18) (fold change of 2,83 (p = 0,02) et de la signature inflammasome NLRP3-PYCARD (p < 0,0001)

Une stratégie thérapeutique ciblant cette voie de l’inflammasome a été proposée aux patientes aux antécédents d’ICH récurrente associant de l’anakinra, antagoniste du récepteur de l’IL-1 à de la colchine. Trois patientes ont bénéficié de cette stratégie pendant la grossesse avec succès. Elles ont accouché à 37 semaines d’aménorrhée d’un enfant à eutrophe. Dans 2 cas l’analyse anatomopathologuique placentaire confirmait l’absence d’ICH, dans le troisième cas de l’ICH était présente mais à un grade inférieur aux grossesses antérieures. Les marquages immunohistochimiques placentaires confirmaient la disparition du marquage NLRP3 et PYCARD sur les placentas traités.

Conclusion

L’ICH est une pathologie inflammatoire placentaire au pronostic obstétrical sévère et dont les recours thérapeutiques restent limités. Notre analyse transcriptomique met en évidence une activation de la voie de l’inflammasome NLRP3, constituant ainsi une nouvelle cible thérapeutique. Via l’utilisation de la colchicine et de l’anakinra chez des patientes aux antécédents d’ICH récurrente, la grossesse a pu être menée à terme, sans complication, aboutissant à la naissance d’enfants eutrophes.

Cette étude est pionnière dans la mise en œuvre de l’immunothérapie dans le cadre d’un trouble lié à la grossesse.