Principaux résultats d’HELIOS-B, étude de phase 3 évaluant le vutrisiran chez les patients atteints d’amylose à transthyrétine avec cardiomyopathie

Abstract

Introduction

L’amylose à transthyrétine (ATTR) est une maladie progressive et mortelle causée par des dépôts de fibrilles amyloïdes de transthyrétine (TTR) mal repliées dans de nombreux organes et tissus, les manifestations les plus courantes étant la cardiomyopathie (CM) et la polyneuropathie (PN). Les patients atteints d’ATTR avec CM (ATTR-CM) présentent des symptômes progressifs d’insuffisance cardiaque (IC), sont fréquemment hospitalisés et ont un taux de survie réduit, avec peu d’options thérapeutiques. Le vutrisiran, une thérapie à base d’ARN interférent permettant un knockdown rapide et soutenu de la TTR sérique, est approuvé pour le traitement de l’ATTR héréditaire avec PN (ATTRv-PN, v pour variant). Des analyses exploratoires d’une sous-population cardiaque prédéfinie dans l’étude HELIOS-A ont démontré le potentiel du vutrisiran à améliorer les manifestations de la CM chez les patients atteints d’ATTR-PN. La sécurité et l’efficacité du vutrisiran chez les patients atteints d’ATTR de type sauvage (wtATTR) ou d’ATTRv-CM sont étudiées dans l’étude HELIOS-B.

Patients et méthodes

HELIOS-B est une étude multicentrique de phase 3, randomisée, en double aveugle (DB), contrôlée par placebo, évaluant le vutrisiran chez les patients atteints de wtATTR ou d’ATTRv-CM. Les patients étaient âgés de 18 à 85 ans et présentaient des antécédents médicaux d’hypertension, des signes d’amylose cardiaque à l’échocardiographie et des dépôts d’amylose à TTR confirmés par biopsie tissulaire ou par des critères diagnostiques autres que la biopsie, notamment la scintigraphie cardiaque au technétium. Au début de l’étude, soit les patients ne prenaient pas de tafamidis, soit ils en recevaient selon l’indication et la dose approuvées dans leur pays. Les patients ont été randomisés (1 :1) pour recevoir 25 mg de vutrisiran par voie sous-cutanée ou un placebo, une fois tous les 3 mois pendant une durée maximale de 36 mois, suivi d’un traitement par vutrisiran en ouvert pendant une durée maximale de 2 ans. Les deux critères d’évaluation principaux étaient un composite de la mortalité toutes causes confondues et des événements cardiovasculaires (CV) récurrents (hospitalisations CV et visites urgentes pour IC) évalués dans la population globale et dans le groupe vutrisiran en monothérapie (défini comme les patients n’étant pas traités par tafamidis à baseline). Les critères d’évaluation secondaires (évalués dans la population globale et dans le groupe vutrisiran en monothérapie) étaient la mortalité toutes causes confondues et l’évolution de la capacité fonctionnelle (test de marche de 6 minutes), de l’état de santé et de la qualité de vie (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-Overall Summary), ainsi que de la classe de la New York Heart Association, entre l’inclusion et le 30ème mois. L’effet pharmacodynamique du vutrisiran sur les taux sériques de TTR a été évalué jusqu’à 30 mois, et la fréquence et la gravité des effets indésirables ont été évaluées tout au long de l’étude.

Résultats

Le recrutement dans HELIOS-B s’est achevé en août 2021 avec 655 patients, dont 654 ont reçu le traitement (25 % US, 62 % Europe, 13 % reste du monde) ; âge médian (intervalle), 77 (45–85) ans ; hommes, 92,5 % ; traités par tafamidis à l’inclusion, 40 %. HELIOS-B a satisfait les 10 critères d’évaluation dans la population globale et dans la population en monothérapie. Vutrisiran a permis une réduction significative de la mortalité toutes causes confondues et des événements CV récurrents dans une population contemporaine atteinte d’ATTR-CM (population globale : HR = 0,718 (IC 95 % : 0,555, 0,929), p = 0,0118). Vutrisiran a démontré des bénéfices significatifs sur plusieurs mesures cliniques de la progression de la maladie. Les résultats étaient concordants dans tous les sous-groupes pré-spécifiés, y compris chez les patients traités par vutrisiran en monothérapie et chez ceux traités par tafamidis à baseline. Les profils de sécurité et de tolérance étaient acceptables, tels qu’ils ont été établis précédemment.

Conclusion

Le vutrisiran a montré le potentiel d’améliorer de façon significative la cardiomyopathie associée à l’ATTR. Les principaux résultats de l’étude HELIOS-B fournissent des informations importantes sur l’impact du vutrisiran sur les résultats CV et la survie, la capacité fonctionnelle, l’état de santé et la qualité de vie des patients atteints d’ATTR-CM.