Effets pigmentaires de l’avapritinib et des autres inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) : analyse de la base internationale de pharmacovigilance de l’Organisation mondiale de la santé (OMS)

Abstract

Introduction

L’avapritinib est un inhibiteur sélectif de tyrosine kinase (ITK), principalement utilisé dans le traitement de la mastocytose avancée. Des modifications de la couleur des cheveux ou des poils ont été rapportées avec ces médicaments, en lien avec leur inhibition du proto-oncogène c-KIT qui joue un rôle clé dans la mélanogenèse. Les ITK présentent des degrés d’inhibition variables de ce proto-oncogène (pcKIT IC50). L’objectif de cette étude est d’identifier d’éventuels signaux de pharmacovigilance concernant les modifications pigmentaires observées avec l’avapritinib et les autres ITK, notamment en fonction de leur degré d’inhibition du proto-oncogène c-KIT, afin de mieux comprendre la spécificité et le mécanisme de ces effets indésirables.

Patients et méthodes

À partir de la base de données internationale de pharmacovigilance de l’OMS, VigiBase, nous avons effectué des analyses de disproportionnalité en utilisant la méthode cas/non-cas qui permet d’identifier des signaux de pharmacovigilance, c’est-à-dire un nombre de notifications plus élevé d’un effet indésirable d’intérêt avec un médicament par rapport aux autres médicaments, en calculant des Reporting Odd Ratio (ROR). Les cas étaient toutes les notifications de « Couleur des cheveux ou des poils modifiée » (terme préférentiel, dictionnaire MedDRA 27.0) et les non-cas tous les autres effets indésirables rapportés. Le taux de notifications avec les ITK a été comparé avec celui des autres médicaments, celui de tous les antinéoplasiques et immunomodulateurs, et entre les ITK. Un signal de disproportionnalité a été considéré lorsque la limite inférieure de l’intervalle de confiance à 95 % (IC 95 %) du ROR était supérieure à 1.

Résultats

Des modifications de la couleur des cheveux ou des poils étaient 9 fois plus rapportées avec les ITK qu’avec tous les autres médicaments (ROR 9,32 ; IC95 % : 8,90–9,75) et près de 3 fois plus rapportées avec les ITK qu’avec tous les autres antinéoplasiques et immunomodulateurs (ROR 2,89 ; IC95 % : 2,75–3,03). L’avapritinib (pcKIT IC50 0,27 nM) arrive en cinquième position parmi les antinéoplasiques et immunomodulateurs les plus souvent suspectés de provoquer cet effet indésirable (n = 148 cas). Les modifications pigmentaires étaient 32 fois plus rapportées avec l’avapritinib qu’avec les autres antinéoplasiques et immunomodulateurs (ROR 32,09 ; IC95 % : 27,19–37,86) et 14 fois plus qu’avec les autres ITK (ROR 14,04 ; IC95 % : 11,85–16,63). De manière intéressante, le signal avec l’avapritinib apparaissait corrélé au degré d’inhibition de c-KIT : ROR à 3,21 (IC95 % : 2,66–3,88) comparé à un inhibiteur puissant de c-KIT, tel que le sunitinib (pcKIT IC50 26 nM), ROR à 65,96 (IC95 % : 40,39–107,71) comparé au dasatinib (pcKIT IC50 30 nM), ROR à 84,96 (IC95 % : 56,65–127,41) comparé à l’imatinib (pcKIT IC50 5,4 μM) et ROR à 108,35 (IC95 % : 58,67–200,10) comparé à un ITK non inhibiteur de c-KIT, tel que le sorafenib (pcKIT IC50 > 60 μM).

Conclusion

L’avapritinib se distinguait des autres ITK par une proportion de cas rapportés de modifications, de la couleur des cheveux ou des poils, plus importantes. Il est intéressant de relever que ce signal de disproportionnalité semblait suivre le niveau d’inhibition de c-KIT. Au vu du rôle de c-KIT dans la mélanogenèse, cette possible corrélation pharmacodynamique pourrait expliquer les signaux de disproportionnalité observés.