Staphylococcus aureus méticillino-résistants : concentrations critiques et pharmacodynamie de la vancomycine et des nouvelles céphalosporines

Abstract

Les données récentes de pharmacocinétique/pharmacodynamie (PK/PD) des antibiotiques ont considérablement influencé la révision des concentrations critiques cliniques des anciennes molécules et l’établissement de celles des molécules nouvellement disponibles. L’exemple de la vancomycine, dont le paramètre clef de l’efficacité bactérioclinique est le rapport aire sous la courbe (24 h)/concentration minimale inhibitrice (ASC/CMI), est éloquent. La valeur cible de ce paramètre est 400 (prédictive de l’efficacité) et 600 (préventive du passage de staphylocoques hVISA à VISA). Or les concentrations sériques résiduelles, ou le plateau lors de perfusions continues, nécessaires à l’obtention d’une ASC suffisante lorsque les CMI sont supérieures ou égales 1 mg/L sont souvent rapportées comme synonymes de néphrotoxicité avérée ou potentielle. Le problème de l’abaissement de la concentration critique clinique de la vancomycine est donc posé. Les céphalosporines dites de « 5^e génération », ceftaroline et ceftobiprole, très souvent actives sur les Staphylococus aureus résistants à la méticilline (SARM), représentent une alternative potentiellement intéressante, pour peu que les posologies soient en adéquation avec les prérequis PK/PD, les probabilités d’atteindre ces prérequis (probabilité d’atteindre la cible) en fonction des CMI et plus particulièrement du break-point clinique. C’est clairement le cas du ceftobiprole, ce devrait l’être avec la ceftaroline à la faveur d’une augmentation prochaine des posologies de 600 mg × 2 en perfusion d’1 heure à 600 mg × 3 en perfusion de 2 heures.

The design or revisions of the break-points for the newly marketed or the older antibiotics have been considerably influenced by the recent development of antibiotics pharmacokinetics/pharmacodynamics (PK/PD). The example of vancomycin, the clinico-bacterial efficacy of which is best described by the area under the serum concentrations curve on minimal inhibitory concentration ratio (AUC/MIC) is demonstrative. It is now well established that a value of 400 (efficacy) or 600 (prevention of emergence of VISA from hVISA) are the targets. Unfortunately, the trough serum concentrations or continuous infusion steady-state concentrations required to reach an AUC consistent with these targets when bacterial MICs are ≥ 1 mg/L are synonymous of confirmed or potential renal toxicity. The question of lowering or not vancomycin clinical break-points is asked. The so-called 5th generation cephalosporins, ceftaroline and ceftobiprole, that are most often active against MRSA, may be considered as an interesting alternative given that their respective dosage regimens are in adequation with the PK/PD pre-requisite and their probabilities of target attainment, as a function of the targeted MICs, particularly the clinical break-points. When it seems that this is clearly the case for ceftobiprole, it also should be the case in a near future for ceftaroline given that the revision of the dosage regimen leads to an increase of the number of daily doses from 2 to 3, and to an infusion duration prolonged from one to two hours.