Aproximación in silico de la interacción de Bcl2 e inhibidores ALK para el cáncer de pulmón de células no pequeñas

Abstract

Resumen El cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) puede presentar mutaciones en el gen ALK. La resistencia a los inhibidores de ALK (ALKi, por sus siglas en inglés) que se desarrolla tiene como responsable una de las vías celulares de la familia de la proteína Bcl2. El objetivo es determinar la posible interacción de los ALKi con la proteína Bcl2 por estudios in silico y la expresión de Bcl-2 en cultivos celulares sensible y resistente a ALKi. Se acopló venetoclax, crizotinib, alectinib y ceritinib con Bcl2 en el programa YASARATM. Se seleccionaron los modelos de acoplamiento en los que los aminoácidos del dominio BH3 de Bcl2 interactúan con los fármacos. Con el uso de la plataforma PLIP se conoció los aminoácidos y los tipos de interacción entre Bcl2 y los fármacos, posteriormente una dinámica del complejo Bcl2-venetoclax fue realizada para estudiar el comportamiento entre estas moléculas en el tiempo. Los análisis con el programa YASARATM nos muestra que la energía de unión de Bcl2 con venetoclax es de12,564 kcal/mol; 7,335 kcal/mol para crizotinib y 8,36 kcal/mol para alectinib. Los aminoácidos envueltos en las interacciones de los complejos son los mimos para todo ellos con excepción de ceritinib con quien no se halló interacción. Bcl2 y los ALKi presentan interacción, por ende, proponemos a la vez otros estudios bioinformáticos que permitan la aproximación de una nueva terapéutica inhibidora de ALK y de proteínas de la familia de Bcl2 para CPCNP. Descriptores: Bioinformática, Bcl-2, Quinasas Abstract Nom-small cell lung cancer (NSCLC) can have mutations in the ALK gene. The resistance to ALK inhibitors (ALKi) that develops is responsible for one of the cellular pathways of the Bcl2 protein family. The objective is to determine the possible interaction of ALKi with the Bcl2 protein by in silico studies. Venetoclax crizotinib, alectinib, and ceritinib were coupled with Bcl2 on the YASARATM program. Docking patterns in which amino acids from the BH3 domain of Bcl2 interact with drugs were selected. With the use of the PLIP platform, the amino acids, and the types of interaction between Bcl2 and drugs were known, later a dynamic of the Bcl2-venetoclax complex was carried out to study the behaviour between these molecules over time. Analysis with the YASARATM program shows us that the binding energy of Bcl2 with venetoclax is 12,564 kcal/mol; 7.335 kcal/mol for crizotinib and 8.36 kcal/mol for alectinib. The amino acids involved in the interactions of the complexes are the same for all of them, except for ceritinib, with which no interaction was found. Bcl2 and ALKi present interaction, therefore, we also propose other bioinformatics studies that allow the approximation of a new inhibitory therapy for ALK and proteins of the Bcl2 family for NSCLC. Keywords: Bioinformatics, Bcl-2, Kinases