Risque de leucémie aiguë myéloïde chez les patients adultes atteints de purpura thrombopénique immunologique primaire traités par agonistes du récepteur de la thrombopoïétine : étude cas-témoin nichées dans une cohorte nationale française

Introduction

Le purpura thrombopénique immunologique (PTI) est une maladie auto-immune rare liée à une destruction des plaquettes et à une altération de la mégacaryopoïèse. Les agonistes du récepteur de la thrombopoïétine (ARTPO) sont largement utilisés en 2e ligne dans le PTI. Le récepteur de la thrombopoïétine est présent sur les mégacaryocytes mais également sur les cellules souches hématopoïétiques, soulevant la question du risque leucémogène sous ARTPO. En 2013, 62 notifications de leucémie aiguë myéloïde (LAM) ont été détectées chez les patients atteints de PTI traités par ARTPO dans le Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System, la base de données américaine de pharmacovigilance. Un signal d’association avait été trouvé entre les notifications de LAM et l’exposition aux ARTPO parmi les notifications d’effets indésirables médicamenteux chez les patients atteints de PTI, avec un reporting odds-ratio de 3,70 (IC95 % : 1,18–11,16) pour le romiplostim et de 1,92 (IC95 % : 0,65–5,70) pour l’eltrombopag. Plusieurs facteurs influençant la notification spontanée des effets indésirables médicamenteux, ce signal devait donc être confirmé ou infirmé dans une étude pharmaco-épidémiologique de cohorte chez les patients atteints de PTI. Il s’agit de l’objectif de notre étude.

Matériels et méthodes

Du fait de la rareté attendue des LAM, nous avons conduit une étude cas-témoins nichée dans une cohorte nationale. Les adultes atteints de PTI primaire incident entre janvier 2011 et décembre 2018 ont été sélectionnés dans le Système National des Données de Santé. Les patients étaient identifiés par le code D69.3 de la Classification internationale des maladies, 10e version (CIM-10), comme diagnostic hospitalier ou affection de longue durée (ALD). La valeur prédictive positive du code D69.3 pour le diagnostic de PTI était de 95,8 % (IC95 % : 92,8–98,8) dans une précédente étude de validation sur données cliniques. Les patients avec un code CIM-10 de cause de PTI secondaire et les cas prévalents étaient exclus. La survenue de LAM était identifiée par des codes CIM-10 (C92.0, C92.4–C92.9) comme diagnostic hospitalier ou ALD. Les cas de LAM ont été décrits et l’association entre LAM et exposition antérieure aux ARTPO (déjà exposé-jamais exposé) a été calculée via un modèle de régression logistique.

Résultats

Entre 2011 et 2018, 8172 adultes atteints de PTI primaire ont été sélectionnés (médiane d’âge de 63,2 ans, 54,3 % de femmes). La durée totale de suivi était de 31410 personnes-années. Au total, 1637 (20,0 %) patients étaient exposés aux ARTPO : 1241 (15,2 %) à l’eltrombopag et 785 (9,6 %) au romiplostim, avec une durée médiane d’exposition cumulée de 5,7 mois (Q1–Q3 : 2,3–15,2) et 6,6 mois (Q1–Q3 : 2,8–18,1), respectivement. La durée de suivi était similaire entre les 1637 patients exposés aux ARTPO et les 6535 patients non exposés aux ARTPO (médiane de 3,7 et 3,8 ans respectivement).

Au total, 46 (0,6 %) patients ont développés une LAM (âge médian de 74,8 ans, 60,9 % d’hommes). La durée médiane entre le diagnostic de PTI et celui de LAM était de 1,3 ans (Q1–Q3 : 0,5–2,8). Nous avons identifié 36 patients atteints de LAM chez les patients non exposés aux ARTPO (0,6 % ; IC95 % : 0,4–0,8) et 10 chez les patients exposés aux ARTPO (0,6 % ; IC95 % : 0,3–1,1) : 7 patients avaient été exposés à l’eltrombopag uniquement et 3 à l’eltrombopag et au romiplostim successivement. Parmi ces 10 patients, l’âge médian était de 72,3 ans (Q1–Q3 : 67,8–80,0) et 7 étaient des hommes. La durée médiane entre le diagnostic de PTI et de LAM était de 1,1 ans (Q1–Q3 : 0,4–2,3 ; min–max : 0,4–5,4). La durée médiane entre la première dispensation d’ARTPO et le diagnostic de LAM était de 8,9 mois (Q1–Q3 : 4,2–16,0 ; min–max 1,7–62,8). La durée médiane d’exposition cumulée aux ARTPO avant le diagnostic de LAM était de 3,9 mois (Q1–Q3 : 2,1–5,7 ; min–max 1,7–12,7).

Dans l’analyse cas-témoins évaluant l’association entre l’exposition aux ARTPO et la survenue ultérieure de LAM, l’odds-ratio (OR) non ajusté était de 1,1 (IC95 % : 0,6–2,2) et l’OR ajusté sur l’âge et le sexe de 1,0 (IC95 % : 0,5–2,1).

Conclusion

Dans cette étude cas-témoins nichée dans une cohorte nationale, l’exposition aux ARTPO n’était pas associée à une incidence augmentée de LAM chez les adultes atteints de PTI primaire (primaire au diagnostic).