降解凝聚物桥接双特异性纳米抗体引导的一体化靶向蛋白质降解平台

亲爱的编者，靶向蛋白质降解（TPD）已成为一种突破性策略，为目前无法药物靶点的药物发现带来了革命性的变化。然而，基于E3连接酶的靶向降解嵌合体，如蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs），受限于E3连接酶的特异性和泛素化的要求。1 一些创新的TPD策略，如LYTAC、AUTAC、ATTEC、AUTOTAC，往往主要依赖于单一的降解途径，这限制了它们在不同细胞区降解蛋白质方面的通用性。在这种情况下，当务之急是建立一个通用的 TPD 平台，利用与降解相关的液相分离液滴（被定义为降解凝聚物）来有效靶向多种感兴趣的蛋白质（POIs）。序列组 1（p62 或 SQSTM1）体是此类降解凝聚物的显著代表，它通过启动液-液相分离（LLPS）整合降解相关成分，在泛素-蛋白酶体系统（UPS）和自噬-溶酶体途径（ALP）之间架起了一座桥梁。在这项研究中，我们开发了一种高度模块化和精确的平台，称为 P62 降解工厂，该平台基于一种 BI 特异性纳米抗体（PDF-Bin），其中一种工程化纳米抗体将 POI 与 p62 体连接起来，以便随后进行分解。