Définitions et implications des paramètres pharmacocinétiques-pharmacodynamiques des antibiotiques en pratique clinique pédiatrique

Abstract

Depuis près d’un demi-siècle, de nombreuses études ont démontré la valeur des paramètres pharmacocinétiques/pharmacodynamiques (PK/PD) sériques pour prédire l’éradication bactérienne ou le succès thérapeutique, d’abord dans différents modèles animaux, puis chez l’homme. Ces paramètres sont désormais la pierre angulaire du développement des antibiotiques, de la détermination de la posologie et de l’intervalle d’administration, ainsi que pour l’établissement des concentrations minimales inhibitrices (CMI) dites « critiques » permettant de classer les souches dans la zone sensible ou résistante à un antibiotique donné. Les premières études qui ont conduit à la détermination de paramètres PK/PD prédictifs ont utilisé des modèles animaux dans lesquels les CMI des antibiotiques contre la souche infectante étaient connues, ainsi que les concentrations sériques à différents moments après l’administration. Dans tous ces modèles, la forme libre de l’antibiotique, qui correspond le plus souvent à la forme active, semblait mieux corrélée à l’efficacité que la concentration totale. Depuis, les données fournies par ces modèles animaux ont été confirmées dans diverses infections rencontrées en pratique clinique : infections respiratoires hautes et basses, bactériémies, infections de la peau et des tissus mous, infections intra-abdominales, infections osseuses et articulaires acquises dans la communauté. Pour d’autres infections (osseuses ou des voies urinaires supérieures), sans avoir obtenu le même niveau de preuve, il semble indispensable de prendre en compte les paramètres PK/PD sériques. Dans le cas d’infections de tissus dans lesquels les antibiotiques diffusent mal (liquide céphalorachidien, œil…) et pour les infections de prothèses, les paramètres PK/PD locaux sont les plus prédictifs. Le choix des antibiotiques, ainsi que les doses journalières et la fréquence d’administration sont largement influencés par les paramètres PK/PD. Ils doivent être particulièrement bien connus des infectiologues et des pédiatres travaillant dans les services de soins intensifs pour une prise en charge optimale des patients infectés par des souches bactériennes moins sensibles ou présentant des caractéristiques susceptibles de modifier la pharmacocinétique des médicaments (mucoviscidose, drépanocytose, insuffisance rénale, infections sévères, etc.). En effet, pour ces patients, en particulier lorsque l’infection concerne des souches résistantes aux antibiotiques, la prescription ne peut pas être uniquement basée sur la médecine factuelle en raison de la relative rareté de ces situations. Par ailleurs, la prescription doit tenir compte des caractéristiques pharmacocinétiques et pharmacodynamiques des molécules administrées.

Knowledge of infectious diseases and their treatments is constantly evolving. New infectious agents are regularly discovered, mainly due to improvement of identification techniques, especially the development of molecular biology and mass spectrometry. While changes in the epidemiology of infectious diseases are not always predictable or readily understood, several factors regularly enter into consideration, such as not only the natural history of diseases, the impact of vaccinations, but also the excessive and irrational use of antibiotics. Antibiotic resistance is now recognized as one of the major challenges for humanity, especially since few new molecules have been put on the market in recent years. These molecules are reserved for serious infections caused by bacteria resistant to other antibiotics and should only be prescribed by infectious diseases specialists trained in their use. Rationalization of antibiotic therapy is therefore one of the keys to reducing antibiotic resistance and the spread of resistant bacteria. In this guide, for each clinical situation, the bacterial target(s) of antibiotic treatment, the preferred antibiotic choice, and the therapeutic alternatives will be specified. Comments on the diagnosis and treatment of the infection will be added if necessary.