[Effects of Efflux Pump Inhibitors and Antileishmanial Drug Combinations on Leishmania tropica and Leishmania infantum Isolates].

Abstract

İnsanlığın karşı karşıya kaldığı en önemli halk sağlığı sorunlarından biri olan ilaç direnci, antilayşmanyal ajan geliştirmede yeni stratejileri ve yaklaşımları zorunlu kılmaktadır. Dışa atım pompa inhibitörleri (DAPİ) ve diğer aday ajanlar ile ilgili gelişmeler umut verici olmakla birlikte, mevcut antilayşmanyallerin kullanım sürelerini ve etkinliklerini artırabilme arayışları da devam etmektedir. Bu çalışmada rezerpin (REZ), berberin (BER) ve verapamil (VER) olmak üzere üç adet DAPİ'nin antilayşmanyallere etkisinin araştırılması amaçlanmıştır. DAPİ'ler, pentostam (PEN) ve miltefosin (MİL)'in, Leishmania tropica ve Leishmania infantum suşlarına karşı, antilayşmanyal etkinliği sıvı mikrodilüsyon yöntemiyle belirlenmiştir. Minimum parazitisit konsantrasyon (MPK) değerleri invert mikroskopla, IC50 değerleri ise MTT canlılık tayin yöntemiyle saptanmıştır. Antilayşmanyal etkinlikleri belirlenen DAPİ'lerin MİL ve PEN üzerine etkileri dama tahtası (checkerboard) yöntemiyle araştırılmıştır. Antilayşmanyal ilaçlardan MİL ve PEN'in L.tropica ve L.infantum için MPK değerleri sırasıyla 24 ve 48. saatlerde 64 ve 196 μg/mL olarak saptanmıştır. DAPİ'lerden REZ ve BER için MPK değerleri, aynı inkübasyon süreleri için sırasıyla 314 ve 64 μg/mL, VER için 24. saatte 80 μg/ mL, 48. saatte ise 40 μg/mL olarak belirlenmiştir. Antilayşmanyallerden MİL'in IC50 değerleri L.tropica ve L.infantum için 24 ve 48. saatlerde sırasıyla, 4.91/3.47 ve 4.05/2.91 μg/mL, PEN'in ise aynı inkübasyon sürelerinde sırasıyla, 34.58/59.86 ve 18.48/40.63 μg/mL olarak hesaplanmıştır. DAPİ'lerden REZ, BER ve VER'in IC50 değerleri L.tropica için 24/48. saatlerde sırasıyla, 74.05/50.61, 7.27/6.1 ve 12.52/4.53 μg/ mL, L.infantum için ise 64.52/51.72, 8.21/8.01 ve 11.59/7.69 μg/mL olarak hesaplanmıştır. MİL'in; REZ, BER ve VER ile kombinasyonunda, 24 ve 48 saatlik inkübasyon koşullarında sinerjik etkileşim görülmüştür. PEN'in, REZ ile kombinasyonunda 24. saatte kısmi sinerji, 48. saatte ise sinerji görülürken, BER ve VER ile kombinasyonunda her iki inkübasyon koşulunda da sinerjik etkileşimler saptanmıştır. Sinerji sonuçları hem L.tropica hem de L.infantum suşlarında aynı bulunmuştur. Son yıllarda yeni antimikrobiyallerin keşfine yönelik araştırmaların hızının önemli ölçüde azalmasıyla direnç mekanizmalarına etki edebilecek yeni moleküllerin araştırılması zorunlu hale gelmiştir. DAPİ'lerin, ilaç direnciyle mücadelede antilayşmanyal ajanların klinik performansını artırabilecek ve yan etki düzeyini azaltabilecek umut verici bir yaklaşım olabileceği düşünülmektedir.