Médecine & Longévité最新文献

Les pesticides constituent un groupe très hétérogène de substances chimiques adaptées à la lutte contre les plantes et les animaux indésirables : herbicides, fongicides, insecticides, acaricides, nématicides et rodenticides principalement. Ces produits phytosanitaires possèdent tous une toxicité, d’intensité variable, pour l’homme. La toxicité aiguë des pesticides résulte d’une mauvaise utilisation, d’un usage accidentel des pesticides (accidents domestiques) ou d’une intoxication volontaire souvent gravissime. Les pesticides organophosphorés et les carbamates sont à l’origine des cas d’empoisonnements par les pesticides les plus fréquents. L’exposition se fait essentiellement par voie cutanéo-muqueuse et respiratoire (inhalation), la voie d’exposition orale concernerait davantage la population générale par ingestion accidentelle ou intentionnelle de pesticides. Selon l’Organisation mondiale de la santé (OMS) il y a chaque année dans le monde un million d’empoisonnements graves par les pesticides, à l’origine d’environ 220 000 décès par an.

Pesticides constitute a very heterogeneous group of chemical substances adapted to the wrestling against plants and unwanted animals: weed-killers, fungicides, insecticides, acaricides, nématicides and rodenticides mainly. These phytosanitary products possess all a toxicity, of variable intensity, for the human. The acute toxicity of pesticides results from a misuse, from an accidental use of pesticides (accidents in the home) or from an often very serious voluntary poisoning. Organophosphate pesticides and carbamates are at the origin of the cases of poisonings by the most frequent pesticides. The exposure is essentially made by cutaneo-mucous and respiratory way, oral exposure would concern more the general population by accidental or deliberate ingestion of pesticides. According to the World Health Organization (WHO), there is every year in the world one million grave poisonings by pesticides, at the origin of approximately 220,000 deaths a year.

Les problèmes d’environnement sont devenus une préoccupation majeure de nos sociétés, et notamment le risque lié à l’exposition aux pesticides. La France reste une grande consommatrice de pesticides : troisième consommateur mondial et premier utilisateur en Europe. Ces pesticides sont utilisés à 90 % par l’agriculture. Or, la présence et la persistance de ces produits phytosanitaires (et/ou de leurs résidus) dans nos sols, nappes phréatiques, cycle alimentaire, et finalement pour un certain nombre, dans nos assiettes, inquiètent une grande partie de la communauté scientifique. Et les preuves de leur nocivité pour la santé humaine, difficiles à mettre en évidence du fait de la complexité du problème, commencent à s’accumuler.

The problems of environment became a major concern of our societies, in particular the risk bound to the exposure in pesticides. France remains a big consumer of pesticides: third world user and first consumer in Europe. These pesticides are used in 90% by the agriculture. The presence and the obstinacy of these phytosanitary products (and or of their residues) in our grounds, groundwaters, food cycle, and finally for a certain number, in our plates, worry a big part of the scientific community. And the proofs of their harmfulness for the human health, difficult to bring to light because of the complexity of the problem, begin to accumulate.

Aging of the extracellular matrix (ECM) became an important topic over the last decades as a consequence of the rapid increase of human life expectancy. Another motivation is the fact that most age-related diseases concern directly or indirectly ECM-rich tissues (connective tissues) such as bone, cartilage, vessel walls and skin. A further complicating factor is the demonstration over the last decades of the 20th century of large number of macromolecular constituents of ECM. The age-dependent modifications of some of them were not yet studied systematically. The aging of ECM can be divided in two major chapters: the age-dependent modifications of their biosynthesis, and the age-dependent post-synthetic modifications of ECM-components. We shall present in this review both these aspects of the age-dependent modifications of ECM. And finally, we shall discuss the relevance of the age-dependent modifications of ECM in respect with the development of age-associated pathologies.

Le vieillissement de la matrice extracellulaire (MEC) est actuellement un sujet important de la recherche biomédicale à cause de la rapide augmentation de la population âgée. Une autre raison de le rendre actuel est le fait que la plupart des maladies liées à l’âge concernent directement les tissus riches en MEC, les tissus conjonctifs, l’os, le cartilage, la paroi vasculaire et la peau. Un facteur qui rend difficile la rédaction d’une telle revue est la mise en évidence ces dernières années d’un grand nombre de constituants macromoléculaires de la MEC. Toutes ces macromolécules n’ont pas encore fait l’objet d’études systématiques en fonction de l’âge. L’étude du vieillissement de la MEC peut être divisée en deux chapitres : la modification avec l’âge de leur biosynthèse ; et les modifications post-synthétiques de ces macromolécules. Nous allons présenter dans cette revue, une analyse de ces aspects du vieillissement de la MEC. Finalement, nous allons étudier le rôle de ces modifications de la composition de la MEC dans le développement des pathologies liées à l’âge.

La sénescence cellulaire peut être considérée en premier lieu comme un mécanisme suppresseur de tumeurs. Toutefois, le vieillissement, principal facteur de risque d’apparition de carcinomes, est caractérisé par une augmentation de fibroblastes sénescents présentant un phénotype de type inflammatoire : « inflamm-âge » dans de nombreux tissus. Le « sécrétome » des fibroblastes sénescents participe activement à la progression tumorale en favorisant la TEM, l’angiogenèse et l’afflux de cellules inflammatoires. Le microenvironnement tumoral contient ainsi une myriade d’enzymes protéolytiques catalysant la formation de « Matrikines » pouvant accélérer le caractère invasif de tumeurs. La présence de fibroblastes sénescents peut de ce fait constituer une « niche » favorable au développement de tumeurs et une thérapeutique ciblée à ces cellules ou/et à leurs produits de sécrétion a été proposée.

At first, cell senescence can be considered as a suppressive mechanism in cancer initiation. However, aging as a main risk factor in carcinoma development, is characterized by an increase in senescent fibroblasts exhibiting an inflammatory phenotype: “inflamm-aging” in several tissues. Senescent fibroblasts secretome is actively involved in tumor progression as favoring epithelio-mesenchymal transition, angiogenesis and chemotaxis of inflammatory cells. Notably, tumor microenvironment contains a myriad of proteolytic enzymes generating “Matrikines” able to accelerate the invasiveness of tumor cells. The presence of senescent fibroblasts might therefore constitute a niche for tumor development and a therapeutic approach targeted to those cells or/and secretory molecules has been proposed.

La paroi vasculaire est composée de cellules endothéliales, de cellules musculaires lisses (CML) vasculaires et de fibroblastes qui sont entourés d’un réseau structuré et complexe de protéines, la matrice extracellulaire (MEC). La MEC est un assemblage de macromolécules (collagènes, protéoglycanes, élastine et glycoprotéines de structure) qui lient des cellules homologues ou hétérologues et les organisent en tissus. La MEC entoure les cellules qui la synthétisent et détermine en retour leur phénotype. Les interactions réciproques entre la matrice et les cellules sont nécessaires à la croissance, au développement et au remodelage. Les macromolécules sont intensivement synthétisées pendant le développement et la croissance de l’individu. Chez l’adulte, leur renouvellement est lent. Or, différents contextes pathologiques entraînent la perturbation de ces interactions et sont la cause de différentes maladies. Au cours du vieillissement, l’interaction des macromolécules avec les facteurs environnementaux (glucose, lipides, calcium…) et l’altération des processus de synthèse et de dégradation perturbent l’homéostasie de la matrice et, en conséquence, la fonctionnalité des tissus. La MEC des grosses artères élastiques se modifie avec l’âge. Ainsi, les lamelles élastiques de la paroi vasculaire se fragmentent ou sont dégradées, en plus de se calcifier. De même, l’accumulation de protéines plus rigides, comme le collagène, entraîne le développement de la fibrose. Ces modulations vont mener à l’augmentation de la rigidité artérielle et au développement de l’hypertension systolique isolée.

Within the vascular wall, endothelial cells, vascular smooth muscle cells and fibroblasts are surrounded by a complex and structured network of secreted macromolecules and proteins, the extracellular matrix. The extracellular matrix provides a structural framework essential for the functional properties of tissues. In each tissue, the three-dimensional organisation of the extracellular matrix molecules – elastin, collagens, proteoglycans and structural glycoproteins – synthesized during development and growth is optimal for these functions. Reciprocal interactions between matrix and cells are essential to growth, development and remodeling. In adult tissues, proteases are constitutively expressed but have a very low activity and the turnover of elastic and collagen fibers is very low. During ageing, the interaction of environmental factors (glucose, lipids, calcium…) and modifications of the biosynthesis and degradation processes lead to modifications of extracellular matrix homeostasis and consequently to alterations of tissue functionality. The extracellular matrix of old large elastic arteries undergoes several modifications. The elastic lamellae are fragmented or degraded and calcify, whereas more rigid proteins, such as collagen, accumulate and cause fibrosis. These alterations are associated with the stiffening of arteries, which results in