Břetislav Lipový, Jakub Holoubek, Nikola Ševčíková, Filip Raška, Ivan Suchánek
Odstraněni nekroticke tkaně u pacientů s hlubokými popaleninami představuje jeden ze zakladnich ukonů, ktere usnadňuji nasledujici fazový postup v hojeni rany. Perzistujici nekroticka tkaň v lůžku rany představuje excelentni růstove medium procelou řadu potencialně patogennich mikroorganismů. Dnes existuje několik možnosti odstraněni teto nekrozy. V kazuisticepředstavujeme nejnovějsi metodu, jejimž mechanismem ucinku je enzymaticka nekrolýza, při ktere dojde k selektivnimurozpustěni nekroz s ponechanim viabilni spodiny.
{"title":"NexoBridTM: nový preparát pro enzymatickou nekrolýzu u pacienta s termickým traumatem","authors":"Břetislav Lipový, Jakub Holoubek, Nikola Ševčíková, Filip Raška, Ivan Suchánek","doi":"10.36290/FAR.2019.014","DOIUrl":"https://doi.org/10.36290/FAR.2019.014","url":null,"abstract":"Odstraněni nekroticke tkaně u pacientů s hlubokými popaleninami představuje jeden ze zakladnich ukonů, ktere usnadňuji nasledujici fazový postup v hojeni rany. Perzistujici nekroticka tkaň v lůžku rany představuje excelentni růstove medium procelou řadu potencialně patogennich mikroorganismů. Dnes existuje několik možnosti odstraněni teto nekrozy. V kazuisticepředstavujeme nejnovějsi metodu, jejimž mechanismem ucinku je enzymaticka nekrolýza, při ktere dojde k selektivnimurozpustěni nekroz s ponechanim viabilni spodiny.","PeriodicalId":39116,"journal":{"name":"Klinicka Farmakologie a Farmacie","volume":"33 1","pages":"44-48"},"PeriodicalIF":0.0,"publicationDate":"2019-07-10","publicationTypes":"Journal Article","fieldsOfStudy":null,"isOpenAccess":false,"openAccessPdf":"","citationCount":null,"resultStr":null,"platform":"Semanticscholar","paperid":"70132747","PeriodicalName":null,"FirstCategoryId":null,"ListUrlMain":null,"RegionNum":0,"RegionCategory":"","ArticlePicture":[],"TitleCN":null,"AbstractTextCN":null,"PMCID":"","EPubDate":null,"PubModel":null,"JCR":null,"JCRName":null,"Score":null,"Total":0}
V tomto článku jsou popsány lékové interakce antidepresiv. Z potenciálně fatálních farmakodynamických interakcí je popsán serotoninový syndrom, jehož diagnóza je obtížná. Prodloužení QT intervalu je markerem zvýšeného rizika komorové tachykardie. Podávání SSRI a NSA zvyšuje riziko krvácení zejména z gastrointestinálního traktu. Z farmakodynamických interakcí článek upozorňuje na interakce CYP2D6. Řada antidepresiv a antipsychotik jsou substráty CYP2D6, přičemž paroxetin, fluoxetin a fluvoxamin jsou inhibitory CYP2D6. Některé z interakcí jsou kontraindikované, u ostatních by měl lékař zvážit pro a proti a pacienty pečlivě sledovat. Klíčová slova: antidepresiva, CYP2D6, serotoninový syndrom, prodloužení QT intervalu.
{"title":"Drug-drug interactions of frequently prescribed antidepressants","authors":"M. Prokeš, J. Suchopár","doi":"10.36290/far.2019.034","DOIUrl":"https://doi.org/10.36290/far.2019.034","url":null,"abstract":"V tomto článku jsou popsány lékové interakce antidepresiv. Z potenciálně fatálních farmakodynamických interakcí je popsán serotoninový syndrom, jehož diagnóza je obtížná. Prodloužení QT intervalu je markerem zvýšeného rizika komorové tachykardie. Podávání SSRI a NSA zvyšuje riziko krvácení zejména z gastrointestinálního traktu. Z farmakodynamických interakcí článek upozorňuje na interakce CYP2D6. Řada antidepresiv a antipsychotik jsou substráty CYP2D6, přičemž paroxetin, fluoxetin a fluvoxamin jsou inhibitory CYP2D6. Některé z interakcí jsou kontraindikované, u ostatních by měl lékař zvážit pro a proti a pacienty pečlivě sledovat. Klíčová slova: antidepresiva, CYP2D6, serotoninový syndrom, prodloužení QT intervalu.","PeriodicalId":39116,"journal":{"name":"Klinicka Farmakologie a Farmacie","volume":" ","pages":""},"PeriodicalIF":0.0,"publicationDate":"2019-07-10","publicationTypes":"Journal Article","fieldsOfStudy":null,"isOpenAccess":false,"openAccessPdf":"","citationCount":null,"resultStr":null,"platform":"Semanticscholar","paperid":"43404765","PeriodicalName":null,"FirstCategoryId":null,"ListUrlMain":null,"RegionNum":0,"RegionCategory":"","ArticlePicture":[],"TitleCN":null,"AbstractTextCN":null,"PMCID":"","EPubDate":null,"PubModel":null,"JCR":null,"JCRName":null,"Score":null,"Total":0}
Inhalační anestetika jsou nedílnou součástí technik celkové anestezie. Nejstarším a stále používaným inhalačním anestetikem je oxid dusný. Ostatní inhalační anestetika jsou halogenované deriváty aromatických uhlovodíků, které jsou do vdechované směsi dodávány pomocí odpařovačů. V současnosti používaná volatilní anestetika zahrnují izofluran, sevofluran a desfluran. Velmi zřídka je používán xenon. V přehledném článku je diskutována farmakokinetika a farmakodynamika jednotlivých volatilních anestetik, popsán je jejich efekt na jednotlivé orgánové systémy, především kardiovaskulární a respirační. Jsou zde rozebrány klinické indikace jednotlivých volatilních anestetik, jejich limitace a potenciální komplikace. Klíčová slova: inhalační anestetika, N2O, izofluran, sevofluran, desfluran, xenon.
{"title":"Volatile anesthetics and their clinical use","authors":"T. Vymazal","doi":"10.36290/far.2019.009","DOIUrl":"https://doi.org/10.36290/far.2019.009","url":null,"abstract":"Inhalační anestetika jsou nedílnou součástí technik celkové anestezie. Nejstarším a stále používaným inhalačním anestetikem je oxid dusný. Ostatní inhalační anestetika jsou halogenované deriváty aromatických uhlovodíků, které jsou do vdechované směsi dodávány pomocí odpařovačů. V současnosti používaná volatilní anestetika zahrnují izofluran, sevofluran a desfluran. Velmi zřídka je používán xenon. V přehledném článku je diskutována farmakokinetika a farmakodynamika jednotlivých volatilních anestetik, popsán je jejich efekt na jednotlivé orgánové systémy, především kardiovaskulární a respirační. Jsou zde rozebrány klinické indikace jednotlivých volatilních anestetik, jejich limitace a potenciální komplikace. Klíčová slova: inhalační anestetika, N2O, izofluran, sevofluran, desfluran, xenon.","PeriodicalId":39116,"journal":{"name":"Klinicka Farmakologie a Farmacie","volume":"1 1","pages":""},"PeriodicalIF":0.0,"publicationDate":"2019-07-10","publicationTypes":"Journal Article","fieldsOfStudy":null,"isOpenAccess":false,"openAccessPdf":"","citationCount":null,"resultStr":null,"platform":"Semanticscholar","paperid":"70132691","PeriodicalName":null,"FirstCategoryId":null,"ListUrlMain":null,"RegionNum":0,"RegionCategory":"","ArticlePicture":[],"TitleCN":null,"AbstractTextCN":null,"PMCID":"","EPubDate":null,"PubModel":null,"JCR":null,"JCRName":null,"Score":null,"Total":0}
B. Vankova, K. Ládová, Sylvie Dusilová Sulková, J. Malý
Úvod a cíl: Non ‐adherence k imunosupresivní léčbě může vést u pacientů po transplantaci až k rozvoji rejekce transplantovaného orgánu. Cílem tohoto sdělení bylo zhodnotit poznatky o účinnosti intervencí na podporu adherence k imunosupresivům u pacientů po transplantaci ledvin, srdce, jater, plic nebo kombinace zmíněných orgánů v dosud publikovaných sekundárních přehledech literatury. Metodika: Vyhledávání probíhalo v databázích PubMed, Embase a Cochrane Database of Systematic Reviews za použití klíčových slov „adherence“ nebo „compliance“, „transplant*“ a „interven*“. Vyhledávány byly systematické přehledy a meta ‐analýzy publiko‐ vané do června 2018. Kvalita publikací byla hodnocena nástrojem AMSTAR 2 (A MeaSurement Tool to Assess systematic Reviews). Výsledky: Nalezeno bylo 7 prací, ze kterých byl vytvořen přehled zahrnující 46 primárních studií. Z nich bylo snížené riziko rozvoje rejekce štěpu u pacientů v intervenční skupině zaznamenáno ve 3 studiích. Pozitivní vliv intervencí na zlepšení adherence k imu‐ nosupresivům nebo na změnu v jiných behaviorálních aspektech léčby, jako jsou například zdravotní gramotnost nebo kvalita života, byl zjištěn ve 24 studiích. Nejúčinnější strategií bylo použití multimodálních intervencí zaměřených na více rizikových fak‐ torů non ‐adherence. Přehledy byly podle kritérií AMSTAR 2 hodnoceny s výjimkou jednoho jako málo nebo velmi málo kvalitní. Závěr: Ačkoli v systematických přehledech nebyla prokázána účinnost konkrétních intervencí stran zvýšení adherence, v klinické praxi mohou mít různé intervence pozitivní vliv na adherenci, zvláště při aplikaci individuálního přístupu a výběru nejvhodnějšího typu/kombinace intervencí pro konkrétního pacienta. K ověření účinnosti tohoto postupu je však potřeba dalších robustních kontrolovaných studií. Klíčová slova: transplantace, imunosupresiva, adherence k léčbě, intervence, systematický přehled, metaanalýza.
{"title":"Review analyzing the effectiveness of interventions to promote medication adherence in patients after solid organ transplantation","authors":"B. Vankova, K. Ládová, Sylvie Dusilová Sulková, J. Malý","doi":"10.36290/far.2019.002","DOIUrl":"https://doi.org/10.36290/far.2019.002","url":null,"abstract":"Úvod a cíl: Non ‐adherence k imunosupresivní léčbě může vést u pacientů po transplantaci až k rozvoji rejekce transplantovaného orgánu. Cílem tohoto sdělení bylo zhodnotit poznatky o účinnosti intervencí na podporu adherence k imunosupresivům u pacientů po transplantaci ledvin, srdce, jater, plic nebo kombinace zmíněných orgánů v dosud publikovaných sekundárních přehledech literatury. Metodika: Vyhledávání probíhalo v databázích PubMed, Embase a Cochrane Database of Systematic Reviews za použití klíčových slov „adherence“ nebo „compliance“, „transplant*“ a „interven*“. Vyhledávány byly systematické přehledy a meta ‐analýzy publiko‐ vané do června 2018. Kvalita publikací byla hodnocena nástrojem AMSTAR 2 (A MeaSurement Tool to Assess systematic Reviews). Výsledky: Nalezeno bylo 7 prací, ze kterých byl vytvořen přehled zahrnující 46 primárních studií. Z nich bylo snížené riziko rozvoje rejekce štěpu u pacientů v intervenční skupině zaznamenáno ve 3 studiích. Pozitivní vliv intervencí na zlepšení adherence k imu‐ nosupresivům nebo na změnu v jiných behaviorálních aspektech léčby, jako jsou například zdravotní gramotnost nebo kvalita života, byl zjištěn ve 24 studiích. Nejúčinnější strategií bylo použití multimodálních intervencí zaměřených na více rizikových fak‐ torů non ‐adherence. Přehledy byly podle kritérií AMSTAR 2 hodnoceny s výjimkou jednoho jako málo nebo velmi málo kvalitní. Závěr: Ačkoli v systematických přehledech nebyla prokázána účinnost konkrétních intervencí stran zvýšení adherence, v klinické praxi mohou mít různé intervence pozitivní vliv na adherenci, zvláště při aplikaci individuálního přístupu a výběru nejvhodnějšího typu/kombinace intervencí pro konkrétního pacienta. K ověření účinnosti tohoto postupu je však potřeba dalších robustních kontrolovaných studií. Klíčová slova: transplantace, imunosupresiva, adherence k léčbě, intervence, systematický přehled, metaanalýza.","PeriodicalId":39116,"journal":{"name":"Klinicka Farmakologie a Farmacie","volume":" ","pages":""},"PeriodicalIF":0.0,"publicationDate":"2019-04-25","publicationTypes":"Journal Article","fieldsOfStudy":null,"isOpenAccess":false,"openAccessPdf":"","citationCount":null,"resultStr":null,"platform":"Semanticscholar","paperid":"46144310","PeriodicalName":null,"FirstCategoryId":null,"ListUrlMain":null,"RegionNum":0,"RegionCategory":"","ArticlePicture":[],"TitleCN":null,"AbstractTextCN":null,"PMCID":"","EPubDate":null,"PubModel":null,"JCR":null,"JCRName":null,"Score":null,"Total":0}
{"title":"Overview of ophthalmic dosage forms","authors":"Lukáš Láznička, Z. Šklubalová","doi":"10.36290/far.2019.003","DOIUrl":"https://doi.org/10.36290/far.2019.003","url":null,"abstract":"","PeriodicalId":39116,"journal":{"name":"Klinicka Farmakologie a Farmacie","volume":" ","pages":""},"PeriodicalIF":0.0,"publicationDate":"2019-04-25","publicationTypes":"Journal Article","fieldsOfStudy":null,"isOpenAccess":false,"openAccessPdf":"","citationCount":null,"resultStr":null,"platform":"Semanticscholar","paperid":"44355869","PeriodicalName":null,"FirstCategoryId":null,"ListUrlMain":null,"RegionNum":0,"RegionCategory":"","ArticlePicture":[],"TitleCN":null,"AbstractTextCN":null,"PMCID":"","EPubDate":null,"PubModel":null,"JCR":null,"JCRName":null,"Score":null,"Total":0}
A. Klímová, P. Svozilkova, M. Brichová, E. Říhová, P. Skalicka, J. Heissigerova
Imunitně podmíněná zánětlivá onemocnění nejčastěji postihují klouby, kůži, ledviny, plíce, mohou se manifestovat neuro‐ logickými a očními příznaky. Očním projevem imunitně podmíněných zánětlivých onemocnění může být postižení spojivky (konjunktivitida), skléry a episkléry (skleritida a episkleritida), rohovky (keratitida), sítnice (retinitida), uveální tkáně, tedy du‐ hovky, řasnatého tělesa a cévnatky (uveitida). Postiženo může být nejen oko, ale také zrakový nerv a periokulární tkáň – slzná žláza a měkké tkáně orbity. Oční projevy mohou být mírné i zrak ohrožující, někdy způsobují dyskomfort až bolest. Léčba lokální kapkami, periokulární injekcí či intravitreální aplikací léčiva do sklivce závisí na charakteru očního projevu a etiologii systémového onemocnění. V případě těžkého postižení spojeného s rizikem zhoršení vízu je indikována systémová terapie, která je vedena ve spolupráci se specialistou v daném oboru. Klíčová slova: imunitně podmíněná zánětlivá onemocnění, oční projevy, imunosuprese, DMARDs, biologická terapie.
{"title":"The therapy of ocular manifestations of immune mediated inflammatory diseases","authors":"A. Klímová, P. Svozilkova, M. Brichová, E. Říhová, P. Skalicka, J. Heissigerova","doi":"10.36290/far.2019.031","DOIUrl":"https://doi.org/10.36290/far.2019.031","url":null,"abstract":"Imunitně podmíněná zánětlivá onemocnění nejčastěji postihují klouby, kůži, ledviny, plíce, mohou se manifestovat neuro‐ logickými a očními příznaky. Očním projevem imunitně podmíněných zánětlivých onemocnění může být postižení spojivky (konjunktivitida), skléry a episkléry (skleritida a episkleritida), rohovky (keratitida), sítnice (retinitida), uveální tkáně, tedy du‐ hovky, řasnatého tělesa a cévnatky (uveitida). Postiženo může být nejen oko, ale také zrakový nerv a periokulární tkáň – slzná žláza a měkké tkáně orbity. Oční projevy mohou být mírné i zrak ohrožující, někdy způsobují dyskomfort až bolest. Léčba lokální kapkami, periokulární injekcí či intravitreální aplikací léčiva do sklivce závisí na charakteru očního projevu a etiologii systémového onemocnění. V případě těžkého postižení spojeného s rizikem zhoršení vízu je indikována systémová terapie, která je vedena ve spolupráci se specialistou v daném oboru. Klíčová slova: imunitně podmíněná zánětlivá onemocnění, oční projevy, imunosuprese, DMARDs, biologická terapie.","PeriodicalId":39116,"journal":{"name":"Klinicka Farmakologie a Farmacie","volume":" ","pages":""},"PeriodicalIF":0.0,"publicationDate":"2019-04-25","publicationTypes":"Journal Article","fieldsOfStudy":null,"isOpenAccess":false,"openAccessPdf":"","citationCount":null,"resultStr":null,"platform":"Semanticscholar","paperid":"45103160","PeriodicalName":null,"FirstCategoryId":null,"ListUrlMain":null,"RegionNum":0,"RegionCategory":"","ArticlePicture":[],"TitleCN":null,"AbstractTextCN":null,"PMCID":"","EPubDate":null,"PubModel":null,"JCR":null,"JCRName":null,"Score":null,"Total":0}
Léčba akutních virových hepatitid, která probíhá za hospitalizace na infekčních odděleních a klinikách, se podle typů virových hepatitid většinou neliší a je zpravidla pouze symptomatická. Akutní hepatitida B je ve většině případů onemocnění s tendencí ke spontánnímu vyhojení, které si zpravidla nevyžaduje použití antivirové léčby. Podávání perorálních virostatik je indikováno pouze v případě těžké nebo protrahované akutní hepatitidy B. Léčba akutní hepatitidy E je většinou pouze symptomatická, v případě fulminantního průběhu se empiricky podává ribavirin, který je lékem volby i u chronické hepatitidy E. V současnosti je v Evropě naprostá většina pacientů s chronickou hepatitidou B indikovaných k léčbě, včetně České republiky, léčena teno‐ fovirem nebo entekavirem. Léčba chronické hepatitidy C kombinací přímo působících perorálních virostatik (Directly Acting Antivirals – DAA) má vysokou účinnost (až 100 %), minimum kontraindikací a mimořádně příznivý bezpečnostní profil. Součas‐ né možnosti léčby představují fixní kombinace sofosbuviru s jinými DAA – s velpatasvirem, s velpatasvirem a voxilaprevirem, s ledipasvirem, fixní kombinace glekapreviru s pibrentasvirem a fixní kombinace elbasviru s grazoprevirem. Hepatitida D je v České republice velmi vzácná, léčí se pegylovaným interferonem alfa. Klíčová slova: hepatitida A–E, tenofovir, entekavir, ribavirin, sofosbuvir, ledipasvir, velpatasvir, voxilaprevir, glekaprevir, pibren‐ tasvir, elbasvir, grazoprevir.
{"title":"Current pharmacotherapy of viral hepatitis","authors":"P. Husa","doi":"10.36290/far.2019.005","DOIUrl":"https://doi.org/10.36290/far.2019.005","url":null,"abstract":"Léčba akutních virových hepatitid, která probíhá za hospitalizace na infekčních odděleních a klinikách, se podle typů virových hepatitid většinou neliší a je zpravidla pouze symptomatická. Akutní hepatitida B je ve většině případů onemocnění s tendencí ke spontánnímu vyhojení, které si zpravidla nevyžaduje použití antivirové léčby. Podávání perorálních virostatik je indikováno pouze v případě těžké nebo protrahované akutní hepatitidy B. Léčba akutní hepatitidy E je většinou pouze symptomatická, v případě fulminantního průběhu se empiricky podává ribavirin, který je lékem volby i u chronické hepatitidy E. V současnosti je v Evropě naprostá většina pacientů s chronickou hepatitidou B indikovaných k léčbě, včetně České republiky, léčena teno‐ fovirem nebo entekavirem. Léčba chronické hepatitidy C kombinací přímo působících perorálních virostatik (Directly Acting Antivirals – DAA) má vysokou účinnost (až 100 %), minimum kontraindikací a mimořádně příznivý bezpečnostní profil. Součas‐ né možnosti léčby představují fixní kombinace sofosbuviru s jinými DAA – s velpatasvirem, s velpatasvirem a voxilaprevirem, s ledipasvirem, fixní kombinace glekapreviru s pibrentasvirem a fixní kombinace elbasviru s grazoprevirem. Hepatitida D je v České republice velmi vzácná, léčí se pegylovaným interferonem alfa. Klíčová slova: hepatitida A–E, tenofovir, entekavir, ribavirin, sofosbuvir, ledipasvir, velpatasvir, voxilaprevir, glekaprevir, pibren‐ tasvir, elbasvir, grazoprevir.","PeriodicalId":39116,"journal":{"name":"Klinicka Farmakologie a Farmacie","volume":" ","pages":""},"PeriodicalIF":0.0,"publicationDate":"2019-04-25","publicationTypes":"Journal Article","fieldsOfStudy":null,"isOpenAccess":false,"openAccessPdf":"","citationCount":null,"resultStr":null,"platform":"Semanticscholar","paperid":"46278549","PeriodicalName":null,"FirstCategoryId":null,"ListUrlMain":null,"RegionNum":0,"RegionCategory":"","ArticlePicture":[],"TitleCN":null,"AbstractTextCN":null,"PMCID":"","EPubDate":null,"PubModel":null,"JCR":null,"JCRName":null,"Score":null,"Total":0}
{"title":"Use of anti‑VEGF drugs in ophthalmology","authors":"A. Stepanov, J. Studnicka","doi":"10.36290/far.2019.032","DOIUrl":"https://doi.org/10.36290/far.2019.032","url":null,"abstract":"","PeriodicalId":39116,"journal":{"name":"Klinicka Farmakologie a Farmacie","volume":" ","pages":""},"PeriodicalIF":0.0,"publicationDate":"2019-04-25","publicationTypes":"Journal Article","fieldsOfStudy":null,"isOpenAccess":false,"openAccessPdf":"","citationCount":null,"resultStr":null,"platform":"Semanticscholar","paperid":"49087126","PeriodicalName":null,"FirstCategoryId":null,"ListUrlMain":null,"RegionNum":0,"RegionCategory":"","ArticlePicture":[],"TitleCN":null,"AbstractTextCN":null,"PMCID":"","EPubDate":null,"PubModel":null,"JCR":null,"JCRName":null,"Score":null,"Total":0}
{"title":"Chemotherapy dose adjustment in patient with amputed arm and leg","authors":"J. Dvořák, Marie Bělehradová","doi":"10.36290/far.2019.033","DOIUrl":"https://doi.org/10.36290/far.2019.033","url":null,"abstract":"","PeriodicalId":39116,"journal":{"name":"Klinicka Farmakologie a Farmacie","volume":" ","pages":""},"PeriodicalIF":0.0,"publicationDate":"2019-04-25","publicationTypes":"Journal Article","fieldsOfStudy":null,"isOpenAccess":false,"openAccessPdf":"","citationCount":null,"resultStr":null,"platform":"Semanticscholar","paperid":"45355247","PeriodicalName":null,"FirstCategoryId":null,"ListUrlMain":null,"RegionNum":0,"RegionCategory":"","ArticlePicture":[],"TitleCN":null,"AbstractTextCN":null,"PMCID":"","EPubDate":null,"PubModel":null,"JCR":null,"JCRName":null,"Score":null,"Total":0}
V. Lošťáková, Milan Kuna, V. Kolek, F. Čtvrtlík, G. Vaculová
{"title":"Drug-induced lung injury","authors":"V. Lošťáková, Milan Kuna, V. Kolek, F. Čtvrtlík, G. Vaculová","doi":"10.36290/far.2018.025","DOIUrl":"https://doi.org/10.36290/far.2018.025","url":null,"abstract":"","PeriodicalId":39116,"journal":{"name":"Klinicka Farmakologie a Farmacie","volume":" ","pages":""},"PeriodicalIF":0.0,"publicationDate":"2019-01-01","publicationTypes":"Journal Article","fieldsOfStudy":null,"isOpenAccess":false,"openAccessPdf":"","citationCount":null,"resultStr":null,"platform":"Semanticscholar","paperid":"43837397","PeriodicalName":null,"FirstCategoryId":null,"ListUrlMain":null,"RegionNum":0,"RegionCategory":"","ArticlePicture":[],"TitleCN":null,"AbstractTextCN":null,"PMCID":"","EPubDate":null,"PubModel":null,"JCR":null,"JCRName":null,"Score":null,"Total":0}