Annales de l'Institut Pasteur. Actualites最新文献

Les nouvelles combinaisons d'antirétroviraux, HAART (highly active antiretroviral therapy) ont permis de modifier considérablement l'évolution de la maladie liée au VIH en permettant une baisse considérable et durable de la charge virale accompagnée d'une augmentation soutenue des cellules T CD4 jamais observée auparavant [5], [11]. Même si certaines controverses concernant le degré de normalisation possible du système immunitaire persistent, il est maintenant bien admis que ces thérapeutiques peuvent permettre dans certaines conditions une restauration numérique et fonctionnelle des cellules T CD4 proche de la normale. Les premières évidences de cette restauration immune furent la diminution massive de la mortalité et de la morbidité liées a l'infection par le VIH, observées dans les pays occidentaux [12], [22]. De plus, il est clairement démontré qu'une restauration des capacités de réactivité des lymphocytes T CD4 aux antigènes de rappel codés par des agents pathogènes opportunistes peut être obtenue chez des patients traités à des phases avancées de la maladie, et requiert à la fois une réduction profonde et durable de la charge virale et une amplification quantitative du compartiment CD4. Cette restauration peut de plus conférer une protection de l'hôte contre les infections opportunistes [1], [17].

Cependant, il est à noter que cette restauration ne semble concerner que des antigènes provenant de microorganismes largement prévalents à des stades avancés de l'infection. Ces traitements antirétroviraux puissants sont incapables de permettre une restauration d'une immunité contre le VIH luimême [1], [24], sauf lorsqu'ils sont introduits à des stades très précoces après l'inoculation virale [25]. Il persiste donc encore des interrogations sur l'amplitude de cette reconstitution, voire sur la capacité de normalisation du système immunitaire chez des adultes traités après de longues années de déficit immunitaire.

La combinaison de trois antirétroviraux, appelée communément trithérapie, et composée classiquement de deux inhibiteurs de la transcriptase inverse et d'un inhibiteur de la protéase virale a débouché pour de nombreux patients sur un contrôle du VIH. La charge virale plasmatique (CVP) est alors inférieure au seuil de détection des tests utilisés, situé actuellement à 50 et 20 copies d'ARNm/mL de plasma pour les deux tests les plus courants. Ce contrôle permet d'envisager l'utilisation de cytokines immunostimulantes sans entraîner d'augmentation substantielle et durable de la CVP. Les améliorations du système immunitaire grâce aux trithérapies sont certes patentes et bien documentées, comme le montre d'ailleurs la diminution de la morbidité et de la mortalité liées à l'infection par le VIH. Toutefois de nombreux articles insistent sur une restauration incomplète ; l'on ne doit pas oublier non plus les patients pour lesquels la trithérapie n'entraîne pas une augmentation significative de leur taux de lymphocytes T CD4, ni les expériences d'allégement des trithérapies qui ont conduit à une remontée rapide de la CVP. L'utilisation des cytokines immunostimulantes en complément d'une trithérapie a donc pour objectif de pallier les insuffisances de ce traitement.

Dans ce chapitre, nous entendons par immunothérapie l'utilisation de cytokines ; mais d'autres voies d'immunothérapie existent, comme l'utilisation d'anticorps (anti-cytokines, anti-VIH, etc.), de cellules cytotoxiques stimulées et multipliées in vitro, de préparations vaccinales, etc.

Quatre cytokines sont présentées dans ce chapitre : a) l'interféron α (IFNα), principalement pour ces propriétés antivirales et dont le bénéfice premier est sans doute attendu lors de la primo-infection, b) l'interleukine 2 (IL-2), la cytokine majeure des lymphocytes T, objet d'une utilisation relativement courante : elle vient de recevoir une ATU (autorisation temporaire d'utilisation) en France, c) l'IL-12, un stimulateur puissant de l'immunité à médiation cellulaire, et d) l'IL-7, encore jamais utilisée chez l'homme, mais dont les propriétés sont très intéressantes dans ce cadre, cette cytokine agissant et effet très en amont sur la production des cellules naïves.

Le VIH (virus de l'immunodéficience humaine) parasite le système immunitaire en infectant les lymphocytes CD4⁺ et les cellules présentatrices d'antigène. Sa réplication persistant source d'activation immune majeure, induit un déficit profond de l'immunité cellulaire, d'apparition progressive, contrastant avec l'intensité des réponses dirigées contre ce virus. Depuis les premières descriptions de sida un nombre considérable d'informations se sont accumulées sur la physiopathologie de l'infection. Ces derniè res années ont notamment permis de mieux comprendre : a) les interactions dynamiques entre VIH et système immunitaire, b) les réponses immunes au VIH, et c) le contrôle génétique de l'infection.

Au cours des cinq dernières années, l'apparition de nouvelles classes de molécules actives sur le VIH (virus de l'immunodéficience humaine) ainsi que l'utilisation de ces antirétroviraux en combinaisons par trois (trithérapies) ont donné lieu à des résultats spectaculaires dans la thérapeutique de l'infection par ce virus. Chez les patients traités d'emblée par des combinaisons d'antiviraux, on a assisté à la disparition de toute réplication virale détectable ainsi qu'à une restauration progressive du système immunitaire, accompagnée par une disparition des signes cliniques du siad [2], [22], [23], [27]. Parallèlement à ces avancées remarquables, l'existence d'antirétroviraux capable d'inhiber profondément la réplication virale a permis de démontrer que l'infection par le VIH se caractérise par une dynamique extrêmement active [9], [28], [51], [64]. Ainsi, on s'est aperçu que les particules virales détectées dans le sang, qui sont le reflet du nombre des cellules infectées dans l'ensemble de l'organisme et de l'activité de l'infection, n'ont été produites que quelques heures auparavant par des cellules elles-mêmes infectées par le virus moins de 2 j plus tôt [51]. Pour se maintenir dans un organisme infecté, le VIH doit donc en permanence ré-infecter de nouvelles cellules : c'est cette propriété qui le rend vulnérable aux antirétroviraux dont on constate aujourd'hui le succès en thérapeutique. Mais à l'inverse, on sait également que le constant renouvellement des cycles de réplication du VIH au cours de l'infection a pour corollaire la très grande variabilité génétique de ce virus : en multipliant les cycles de réplication, le virus multiplie les variants viraux porteurs de mutations dont certaines peuvent lui donner les moyens d'échapper aux antirétroviraux. Ces mutations sont le fruit d'erreurs introduites au hasard par la transcriptase inverse, au rythme d'une substitution par cycle réplicatif et par génome viral environ [54]. C'est cette propriété du VIH qui justifie l'ensemble des stratégies thérapeutiques développées aujourd'hui dans le traitement de l'infection et qui reposent sur l'axiome que toute inhibition insuffisante de la réplication virale chez sur l'axiome que toute inhibition insuffisante de la réplication virale chez les patients traités va conduire invariablement à la sélection de mutants résistants.

On sait que tout individu infecté est porteur d'une population très hétérogène de variants viraux au sein de laquelle plusieurs substitutions de chaque acide aminé peuvent être présentes simultanément [21], [44]. Si on traite un patient par un antiviral unique, et si une mutation suffit à induire la résistance à cet antiviral, le virus résistant est présent avant même que le traitement soit entamé, ce qui conduit à son échec inévitable. Si, à l'inverse, on traite u