Annales de l'Institut Pasteur. Actualites最新文献

L'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) est classiquement caractérisée par la réduction progressive dans le sang du nombre de lymphocytes T exprimant le récepteur CD4 pour le VIH. Ces lymphocytes sont la dible du virus du fait de l'expression de la molécule CD4 et des molécules CCR5 et CXCR4, récepteurs de chimiokines et corécepteurs du VIH. Pendant la phase aiguë de l'infection rétrovirale, la réponse initiale spécifique du VIH met en jeu des effectuers de l'immunité cellulaire tels que les lymphocytes T CD4 auxillaires, producteurs de cytokines et de chimiokines et les lymphocytes T CD8 cytotoxiques, capables de reconnaître spécifiquement et de détruire les cellules infectées par le VIH. Cette réponse immunitaire, qui aboutit dans la plupart des infections à l'élimination de l'agent pathogène, ne permet pas d'éliminer le VIH ni même de contrôler suffisamment sa réplication, ce qui conduit à la destruction des tissus lymphoïdes où générés les effecteurs de l'immunité et où a lieu la réponse immunitaire [36].

L'image de la pathogenèse du sida a beaucoup évolué ces dernières années, notamment grâce à une meilleure compréhension de la relation entre la dynamique de la réplication virale et la progression de l'infection, et aussi grâce au développement de nouvelles thérapies antirétrovirales qui inhibent efficacement le VIH et améliorent le statut clinique des patients. Pourtant, la question de la nature des mécanismes cellulaires et moléculaires qui contribuent à la disparition des lymphocytes T CD4 au cours de cette infection n'est toujours pas résolue [17]. Initialement, la découverte que la molécule CD4 était le récepteur pour le VIH a suggéré que la dispartition des lymphocytes exprimant ce récepteur était la conséquence directe de leur destruction pendant la phase productive du cycle viral. Cependant, l'observation dans les ganglions de patients infectés par le VIH d'un taux important de mort cellulaire par apoptose touchant surtout les lymphocytes T CD4 non infectés mais aussi les lymphocytes T CD8, les lymphocytes B, les cellules NK (natural killer) et les cellules dendritiques [3], [13], [40], suggère que cette infection est associée à une destruction lymphocytaire massive, non limitée aux lymphocytes T CD4, et qui met en jeus des mécanismes indirects de destruction cellulaire. L'altération progressive du système immunitaire chez les personnes infectées par le VIH serait donc en partie la conséquence du déclenchement d'un programme de mort cellulaire par apoptose qui toucherait non seulement les cellules directement infectées par le virus mais aussi les cellules non infectées [2], [15], [16].

Le succès immunologique, caractérisé par une reconstitution du pool de lymphocytes T CD4 au cours des traitements antirétroviraux « hautement actifsest directement associé à un succès clinique. L'introduction des trithérapies avec inhibiteur de protéase s'est accompagnée en effet d'une transformation majeure dans le profil clinique des patients infectés par le VIH ; l'évolution hospitalière entre 1995 et 1999 montre une diminution de 79 % des décès et de 71 % des cas d'événement sida , ce qui correspond bien à un succès global des trithérapies. Cette amélioration clinique, sans précédent avant l'ère des trithérapies, a également été observée en Europe et aux États-Unis [17], [18]. L'échec immunologique, qu'il convient de définir, s'accompagne à l'inverse d'une progression de la maladie à VIH.

Les maladies neurodégénératives sont un groupe hétérogène et complexe de pathologies chroniques d'évolution progressive qui présentent une caractéristique commune : la mort neuronale.

Le traitement de ces pathologies par pharmacothérapie classique est limité par des contraintes spécifiques au sytème nerveux. En particulier, la barrière hémato-encéphalique qui ne permet pas l'accès de macromolécules potentiellement thérapeutiques. Donc, l'administration de molécules thérapeutiques requiert l'injection intra-parenchymateuse ou l'infusion par pompes osmotiques lorsque le traitement à long terme est nécessaire.

Une stratégie alternative a été de remplacer la perte neuronale par transplantation de cellules embryonnaires capables de synthétiser les neurotransmetteurs intéressants pour chaque pathologie : la dopamine pour la maladle de Parkinson, l'acétyicholine pour la maladie d'Alzheimer, ou l'acide γ-aminobutyrique (GABA) pour la chorée de Huntington. Cependant, la disponibilité limitée de tissu fœtal, les problèmes éthiques qui se posent dans une perspective thérapeutique, ont fait envisager des nouveaux outils.

D'une part, les progrès récents dans la connaissance des mécanismes pathophysiologiques impliqués dans la dégénérescence neuronale, qui ont permis de définir les bases génétiques et moléculaires de beaucoup de ces processus dégénératifs [29], et d'autre part, le développement récent des technologies de biologie moléculaire et de transfert de gènes ont ouvert des nouvelles possibilités d'intervention thérapeutique pour ces maladies [14].

Ainsi, la thérapie génique implique l'introduction d'unmatériel génétique fonctionnel dans les cellules, soit pour remplacer les gènes déficients, soit pour induire l'expression des nouveaux gènes, afin de pallier les déficits pathologiques [32].

De plus, les progrès des techniques d'imagerie médicale, développées en parallèle, permettent une corrélation anatomo-fonctionnelle plus précoce et plus précise et en conséquence un meilleur suivi clinique de ces malades.

En quelques décennies, la maladie d'Alzheimer a changé de statut : d'une maladie rare, quelque peu ésotérique [38], elle est devenue la plus fréquente des démences dégénératives de l'adulte, l'une des causes les plus importantes de handicap dans les pays industrialisés [27]. L'effort exceptionnel qui a été effectué pour la recherche de ses mécanismes (surtout, il est vrai, dans les pays anglophones) a permis le bouleversement des idées prévalantes à son sujet : mieux vaudrait, sans doute, parler non plus de maladie mais de syndrome d'Alzheimer, multifactoriel, dont le vieillissement cérébral serait un puissant facteur de risque. Aux résultats schématiques, parfois réducteurs, des recherches biologiques, se sont opposées des descriptions neuropathologiques de plus en plus complexes, parfois obscures, que nous tenterons de schématiser [14, 28].

Les progrès récents réalisés dans les domaines de la génétique et de la biologie moléculaire ont profondément modifié la connaissance des maladies neurologiques héréditaires. Notamment, une nouvelle classe de mutations a été impliquée dans une quinzaine d'affections : il s'agit des mutations dynamiques ou mutations dites instables due à l'expansion de trinuclétodes répétés [7]. Ces trinucléotides répétés sont polymorphes dans la population générale, et il existe un seuil de répétitions, variable en fonction du locus considéré, audelà duquel le phénotype se manifeste. Les mutations sont qualifiées d'instables car le nombre de répétitions porté par l'allèle pathologique varie souvent au cours de sa transmission à la descendance.

Deux classes de mutations dynamiques sont décrites (tableau 1). La première classe regroupe les expansions généralement de grande taille situées dans des régions non codantes de gènes qui comportent des motifs (CGG)n, (CTG)n, (GAA)n ou (CAG)n. Ce type d'expansions est observé dans le syndrome de l'X fragile (FRAXA) et dans le retard mental lié à l'X (FRAXE), la dystrophie myotonique de Steinert, les ataxies cérébelleuses SCA8 et 12 (SCA, spinocerebellar ataxia) et l'ataxie de Friedreich. La deuxième classe regroupe les expansions de taille modérée de trinucléotides CAG ou GCG dans des régions codantes de gènes. Ce groupe d'affections comporte la maladie de Huntington, l'atrophie dentatorubro-pallido-luysienne, la maladie de Kennedy, cinq formes d'ataxies cérébelleuses autosomiques dominantes et la dystrophie musculaire oculo-pharyngée.

Nous nous intéresserons ici aux maladies qui impliquent des expansions instables de trinuclétodies CAG dont la conséquence est une expansion de polyglutamine dans la protéine correspondante (tableau 2). Il s'agit de maladies neurodégénératives pour lesquelles aucun traitement autre que symptomatique n'est disponible et dont l'évolution est, pour la plupart, irréversible et fatale en 10 à 20 ans. Il s'agit de maladies de transmission autosomique dominante (sauf la maladie de Kennedy dont la transmission est récessive liée à l'X), qui partagent des caractéristiques cliniques communes parmi lesquelles le phénomène d'anticipation, c'est-à-dire un âge de début plus précoce et/ou une sévérité accrue de la maladie au cours des générations successives. L'anticipation résulte du caractère instable de ces mutations. Il a été postulé que l'expansion de polyglutamine dans ces protéines entraîne un gain de fonction impliqué dans la mort neuronale, cela par un méchanisme physiopathologique probablement commun à toutes ces maladies.

La sciérose latérale amyotrophique (SLA) est une affection neurodégénérative décrite par J.M. Charcot au XIX^e siècle et caractérisée par l'association d'un déficit moteur progressif central et périphérique touchant la plupart des muscles du corps, de fasciculations, d'une amyotrophie et des troubles respiratoires. Le nom provient de la dégénérescence des faisceaux pyramidaux corticospinaux qui descendent latéralement dans la moelle épinière. Le diagnostic de la maladie repose sur la présence de caractères cliniques positifs et négatifs qui ont été récemment passés en revue [5]. Les explorations neurophysiologiques telles que l'électromyogramme ou les potentiels moteurs évoqués permettent de confirmer l'atteinte neurogène des muscles et de quantifier l'importance de l'atteinte motrice cortico-médullaire. L'âge de début se situe souvent autour des 55–65 ans bien que des formes à début plus précoce ou plus tardif soient rencontrées. L'évolution de la maladie est en général de 3 ans et aucun traitement curatif n'a été découvert depuis plus d'un siècle. Sur le plan neuropathologique, la SLA est marquée par la présence d'une dégénérescence des neurones du cortex moteur et des motoneurones périphériques du tronc cérébral et de la moelle responsable d'une amyotrophie neurogène rogène dans les muscles innervés par ces motoneurones. Aucune atteinte sensitive n'est notée en général tant d'un point de vue clinique que neuropathologique.

Sur le plan épidémiologique la majorité des formes de SLA est sporadique alors que l'on décrit 5 à 10 % de formes familiales. L'incidence de la maladie est environ de 1,5 pour 100 000 habitants, et est généralement répartie de façon identique dans toutes les régions du monde à l'exception de certaines régions du Pacifique comme l'île de Guam ou la péninsule de Kii au Japon où l'incidence peut atteindre 4 pour 100 000 habitants et parfois plus. Dans ces zones particulières la SLA est souvent associée à un syndrome parkinsonien et à une démence formant le complexe SLA-parkinson-démence de Guam. Dans ce bref chapitre, nous allons décrire les principales hypothèses physiopathologiques de la SLA et les approches et perspectives thérapeutiques à l'aube du XXI^e siècle. La SLA comme beaucoup de maladies neurodégénératives survient souvent chez des sujets après plusieurs décennies. Le vieillissement des cellules du système nerveux est donc un des co-facteurs important dans les voies moléculaires et cellulaires conduisant à la dégénérescence neuronale.

La cause d'une maladie neurodégénérative ne renseigne pas nécessairement sur le mécanisme par lequel les neurones dégénèrent. Inversement, si le mécanisme de mort cellulaire mis en jeu peut suggérer une cause possible, il ne permet pas de l'identifier avec certitude. Néanmoins, l'étiologie d'une maladie neurodégénérative et le mécanisme moléculaire de la mort neuronale qui la caractérisent sont incontestablement liés. C'est en louvoyant entre les deux, que l'on essalie de les élucider. En ce qui concerne la maladie de Parkinson, le mécanisme de la mort neuronale n'est pas connu ; la cause non plus, sauf dans quelques formes familiales de la maladie où des mutations ont été identifiées dans différents gènes. Mais même dans ces cas, aucun lien moléculaire n'a été établi entre la mutation et la dégénérecence neuronale qui survient chez le patient adulte.

L'analyse du mécanisme de la mort neuronaie dans la maladie de Parkinson est particulièrement difficile, car cette affection est hétérogène sur les plans génétique, clinique, et neuropathologique. Les syndromes parkinsoniens partagent tout de m^eme un phénomène: la mort de neurones dopaminergiques mésencéphaliques à projection striatale, en particulier ceux qui sont localisés dans les « nigrosomes , ilots de la substance noire pauvres en neuropile immunoréactif pour la calbindine D-28K [28]. Cependant, si les neurones dopaminergiques sont les seuls atteints dans la maladie de Parkinson de début précoce, cette dégénérescence spécifique est accompagnée, dans la maladie de Parkinson dite idiopathique, d'une perte de neurones noradrénergiques dans le locus coerules, sérotoninergiques dans les noyanx du raphé, cholinergiques dans le noyau pédonculopontin et le télencéphale basal [66], et d'autres encore dans les syndromes atypiques, tels que la paralysie supranucléaire progressive (PSP) [120] ou le syndrome parkinsonisme-démence de l'ile de Guam [118].

Le mécanisme de la mort neuronale, s'il est unique, doit rendre compte de cette diversité de neurones vulnérables. Il doit aussi expliquer pourquoi le corps de Leay, inclusion cytoplasmique fibrillaire et éosinophile pathognomique de la maladie de Parkinson idiopathique, est absent des patients porteurs d'une mutation dans le gène parkin [74], et remplacé par des dégénérescences neurofibrillaires dans la PSP et le syndrome de l'ile de Guam.

Donc, nous ne savons pas comment les neurones meurent dans la maladie de Parkinson, malgré de nombreuses études chez les patients et sur le cerveau post-mortem, seules sources d'information directement liées à la pathologie, et dans des modèles divers in vitro et chez l'animal. Pourtant, les chercheurs disposent d'un grand choix de modèles, grâce aux nombreux toxiques auxquels les neurones dopaminergiques sont vuinérables, mais cette richesse est à double tranchant, tant le risque est grand de s'égarer sur une fausse piste. Tout de même, quelques hypothèses se précisent, dont