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Effets systémiques de l’infection respiratoire chronique chez la souris 慢性呼吸道感染对小鼠的系统性影响
IF 0.5 4区 医学 Q4 RESPIRATORY SYSTEM
Revue des maladies respiratoires
Pub Date : 2025-04-01 DOI: 10.1016/j.rmr.2025.02.060
C. Paillat , L. Boulant , N. Jebnoun , C. Rousseau , F. Pène , M.Z.L. Ladjemi , C. Martin , P.R. Burgel , L. Regard

Introduction

L’infection bronchopulmonaire chronique est une complication fréquente des maladies bronchiques telles que la mucoviscidose ou la BPCO, dont elle grève le pronostic respiratoire. Alors que les effets systémiques induites par la fumée du tabac, notamment les anomalies musculo-squelettiques, ont été bien étudiés chez l’homme et dans les modèles expérimentaux, ceux de l’infection pulmonaire chronique restent méconnus. L’objectif de ce travail est d’étudier l’effet d’une infection bronchique à Staphylococcus aureus (SA) sur la composition corporelle, l’inflammation systémique et l’architecture musculaire et osseuse.

Matériels et méthodes

Des souris C57/Bl6 ont reçu une instillation endotrachéale unique de billes d’agarose contenant une souche clinique de SA (modèle d’infection bronchique chronique, 8,86,105CFU/souris, n = 10/groupe) ou des billes stériles (n = 5/groupe). Le poids et la composition corporelle (scanner à résonance magnétique) des souris ont été mesurés régulièrement dans les 30 jours suivant l’instillation. Les souris ont été sacrifiées à J4, J14et J30 après l’instillation. Les poumons ont été cultivés (poumon droit, compte bactérien) et inclus en paraffine (poumon gauche, analyses immunohistochimiques et morphométriques). Un panel de 13 cytokines pro-inflammatoires a été dosé dans le sang (technologie Luminex). Les pattes arrière ont été prélevées pour étude des muscles en immunofluorescence (myosine) et de l’architecture osseuse (fémurs) en microCT.

Résultats

Une perte de poids précoce et persistante, significativement plus importante dans le groupe SA, est observée au décours de l’instillation (Fig. 1). L’infection bronchique à SA est restée constante entre J4 (1,1,107CFU/poumon) et J30 (7,55,106CFU/poumon). L’étude histologique retrouve une infiltration précoce (J4) et localisée (autour des bronches contenant des billes infectées) de cellules inflammatoires (PNN et macrophages), avec l’apparition progressive d’amas lymphoïdes péribronchiques CD20 +. Les concentrations sanguines de G-CSF, MCP-1, KC et IL-6 augmentent transitoirement après l’instillation, tandis que l’INF-gamma et l’IL-9 augmentent à partir de J14. L’infection bronchique persistante à SA ne semble pas modifier l’architecture osseuse à J30. Les analyses de composition corporelle et musculaire sont actuellement en cours.

Conclusion

Nos résultats suggèrent que chez la souris, l’infection bronchique persistante à SA induit un déficit pondéral prolongé, associé à une réponse inflammatoire systémique variable dans le temps, mais elle ne semble pas induire de remodelage osseux.
慢性支气管肺感染是一种常见的支气管疾病的并发症，如囊性纤维化或慢性阻塞性肺病，影响呼吸预后。虽然吸烟对人体的全身影响，包括肌肉骨骼异常，已在实验模型中得到很好的研究，但对慢性肺部感染的影响仍不清楚。本研究的目的是研究金黄色葡萄球菌（SA）支气管感染对身体组成、全身炎症以及肌肉和骨骼结构的影响。材料和方法C57/Bl6小鼠接受含有临床SA菌株（慢性支气管感染模型，8,86,105CFU/小鼠，n = 10/组）或无菌菌株（n = 5/组）的琼脂糖球的一次性气管内注射。在注射后30天内定期测量小鼠的体重和身体组成（磁共振扫描仪）。注射后，小鼠被牺牲为J4、J14和J30。肺培养（右肺，细菌计数），并纳入石蜡（左肺，免疫组织化学和形态分析）。一组13种促炎细胞因子被注入血液（Luminex技术）。用microCT对后腿进行免疫荧光肌肉（肌凝蛋白）和骨骼结构（股骨）研究。结果：在注射后，SA组的早期和持续体重减轻显著增加（图1），在J4 （1,1,107CFU/肺）和J30 （7,55,106CFU/肺）之间保持不变。组织学研究发现炎症细胞（NCP和巨噬细胞）的早期局部浸润（J4），并逐渐发展为CD20 +支气管周围淋巴瘤。注射后，血液中G-CSF、MCP-1、KC和IL-6的浓度暂时升高，而INF-gamma和IL-9的浓度从J14开始升高。持续的SA支气管感染似乎不会改变J30的骨骼结构。目前正在对身体和肌肉成分进行分析。结论：我们的研究结果表明，在小鼠中，持续的SA支气管感染会导致长时间的体重不足，并伴有随时间变化的全身炎症反应，但似乎不会导致骨重塑。
{"title":"Effets systémiques de l’infection respiratoire chronique chez la souris","authors":"C. Paillat ,&nbsp;L. Boulant ,&nbsp;N. Jebnoun ,&nbsp;C. Rousseau ,&nbsp;F. Pène ,&nbsp;M.Z.L. Ladjemi ,&nbsp;C. Martin ,&nbsp;P.R. Burgel ,&nbsp;L. Regard","doi":"10.1016/j.rmr.2025.02.060","DOIUrl":"10.1016/j.rmr.2025.02.060","url":null,"abstract":"<div><h3>Introduction</h3><div>L’infection bronchopulmonaire chronique est une complication fréquente des maladies bronchiques telles que la mucoviscidose ou la BPCO, dont elle grève le pronostic respiratoire. Alors que les effets systémiques induites par la fumée du tabac, notamment les anomalies musculo-squelettiques, ont été bien étudiés chez l’homme et dans les modèles expérimentaux, ceux de l’infection pulmonaire chronique restent méconnus. L’objectif de ce travail est d’étudier l’effet d’une infection bronchique à Staphylococcus aureus (SA) sur la composition corporelle, l’inflammation systémique et l’architecture musculaire et osseuse.</div></div><div><h3>Matériels et méthodes</h3><div>Des souris C57/Bl6 ont reçu une instillation endotrachéale unique de billes d’agarose contenant une souche clinique de SA (modèle d’infection bronchique chronique, 8,86,10<sup>5</sup>CFU/souris, <em>n</em> <!-->=<!--> <!-->10/groupe) ou des billes stériles (<em>n</em> <!-->=<!--> <!-->5/groupe). Le poids et la composition corporelle (scanner à résonance magnétique) des souris ont été mesurés régulièrement dans les 30<!--> <!-->jours suivant l’instillation. Les souris ont été sacrifiées à J<sub>4</sub>, J<sub>14</sub>et J<sub>30</sub> après l’instillation. Les poumons ont été cultivés (poumon droit, compte bactérien) et inclus en paraffine (poumon gauche, analyses immunohistochimiques et morphométriques). Un panel de 13 cytokines pro-inflammatoires a été dosé dans le sang (technologie Luminex). Les pattes arrière ont été prélevées pour étude des muscles en immunofluorescence (myosine) et de l’architecture osseuse (fémurs) en microCT.</div></div><div><h3>Résultats</h3><div>Une perte de poids précoce et persistante, significativement plus importante dans le groupe SA, est observée au décours de l’instillation (<span><span>Fig. 1</span></span>). L’infection bronchique à SA est restée constante entre J<sub>4</sub> (1,1,10<sup>7</sup>CFU/poumon) et J<sub>30</sub> (7,55,10<sup>6</sup>CFU/poumon). L’étude histologique retrouve une infiltration précoce (J<sub>4</sub>) et localisée (autour des bronches contenant des billes infectées) de cellules inflammatoires (PNN et macrophages), avec l’apparition progressive d’amas lymphoïdes péribronchiques CD<sub>20</sub> <sup>+</sup>. Les concentrations sanguines de G-CSF, MCP-1, KC et IL-6 augmentent transitoirement après l’instillation, tandis que l’INF-gamma et l’IL-9 augmentent à partir de J<sub>14</sub>. L’infection bronchique persistante à SA ne semble pas modifier l’architecture osseuse à J<sub>30</sub>. Les analyses de composition corporelle et musculaire sont actuellement en cours.</div></div><div><h3>Conclusion</h3><div>Nos résultats suggèrent que chez la souris, l’infection bronchique persistante à SA induit un déficit pondéral prolongé, associé à une réponse inflammatoire systémique variable dans le temps, mais elle ne semble pas induire de remodelage osseux.</div></div>","PeriodicalId":21548,"journal":{"name":"Revue des maladies respiratoires","volume":"42 4","pages":"Pages 211-212"},"PeriodicalIF":0.5,"publicationDate":"2025-04-01","publicationTypes":"Journal Article","fieldsOfStudy":null,"isOpenAccess":false,"openAccessPdf":"","citationCount":null,"resultStr":null,"platform":"Semanticscholar","paperid":"143791720","PeriodicalName":null,"FirstCategoryId":null,"ListUrlMain":null,"RegionNum":4,"RegionCategory":"医学","ArticlePicture":[],"TitleCN":null,"AbstractTextCN":null,"PMCID":"","EPubDate":null,"PubModel":null,"JCR":null,"JCRName":null,"Score":null,"Total":0}
引用次数: 0
Consequences of pharmacological inhibition of cathepsin S on the activation of neutrophil serine proteases 组织蛋白酶S药理抑制对中性粒细胞丝氨酸蛋白酶激活的影响
IF 0.5 4区 医学 Q4 RESPIRATORY SYSTEM
Revue des maladies respiratoires
Pub Date : 2025-04-01 DOI: 10.1016/j.rmr.2025.02.051
R. Domain , S. Seren , U. Jerke , I. Couillin , R. Williams , R. Kettritz , B. Korkmaz

Introduction

An uncontrolled activity of neutrophil serine proteases (NSPs; elastase, proteinase 3 and cathepsin G) contributes to chronic inflammatory pulmonary diseases. Cathepsin C (CatC), also known as dipeptidyl peptidase I (DPPI), executes the activation of NSPs and represents a promising pharmacological target in NSP-mediated diseases. Results from the Phase 3 ASPEN study using brensocatib, an active site targeting inhibitor, validate CatC as a pharmacological target in non-cystic fibrosis bronchiectasis. CatC is first synthetized as an inactive zymogen containing an intramolecular chain propeptide, the dimeric form of which is processed into the mature tetrameric form by proteolytic cleavages (Figure 1). Pharmacological inhibition of CatC can be achieved either using chemical inhibitors interacting with the mature, functional protease (direct inhibition) or by impairing the activation of its proform by targeting proCatC-converting protease(s) (indirect inhibition). In this study, we investigated the consequences of indirect pharmacological inhibition of CatC on the activation of NSPs.

Methods

CatC is maturated by CatL-like proteases (CatS, CatL, CatF, CatK and CatV) in vitro. CatL-like proteases that could maturate proCatC were investigated by proteomic approaches in neutrophilic precursor cells. Human CD34 + cells were differentiated in neutrophils with or without a nitrile CatS inhibitor, IcatS#54. CatC and NSPs were analysed in neutrophil lysates by western blotting and kinetic assays. Proteolytic pathways involved in the activation of NSPs were studied in neutrophils derived from CatC knock-out (Ctsc−/−) or CatS knock-out (Ctss−/−) mice.

Results

We show that CatS, a potent elastinolytic enzyme, is the major druggable converting protease involved in the maturation of human neutrophil proCatC. Pharmacological targeting of intracellular CatS using IcatS#54 almost completely blocked CatC maturation in CD34 +-derived neutrophils and resulted in inactivation and elimination of NSPs (∼70 %). However, CatS is not the major protease responsible for CatC maturation in rodent. Characterisation of proteolytic cascades involved in the activation of macaque NSPs is under investigation.

Conclusion

We established a proof of concept for the indirect inhibition of NSPs by pharmacological targeting of CatC maturation using CatS inhibitors. This emphasizes the potential of CatS as a therapeutic target for inflammatory diseases. Thus, preventing proNSP activation using a CatS inhibitor, alone or in combination with a CatC, represents a promising approach to efficiently control the extent of tissue injury in neutrophil-mediated inflammatory diseases.
中性粒细胞丝氨酸蛋白酶（NSPs）活性失控；弹性酶、蛋白酶3和组织蛋白酶G)对慢性炎症性肺病有贡献。组织蛋白酶C (CatC)，也被称为二肽基肽酶I (DPPI)，执行nsp的激活，是nsp介导疾病的一个有希望的药理学靶点。使用brensocatib（一种活性位点靶向抑制剂）的ASPEN 3期研究结果验证了CatC作为非囊性纤维化支气管扩张的药理学靶点。CatC首先被合成为含有分子内链前肽的无活性酶原，其二聚体形式通过蛋白水解裂解被加工成成熟的四聚体形式（图1）。CatC的药理学抑制可以通过化学抑制剂与成熟的功能性蛋白酶相互作用（直接抑制）或通过靶向procatc转化蛋白酶（间接抑制）来损害其前体的激活来实现。在这项研究中，我们研究了间接药物抑制CatC对NSPs激活的影响。方法利用CatL样蛋白酶（CatS、CatL、CatF、CatK和CatV）体外成熟catc。用蛋白质组学方法在嗜中性前体细胞中研究了能使proCatC成熟的catl样蛋白酶。人CD34 +细胞在含或不含丁腈cat抑制剂icat# 54的中性粒细胞中分化。用western blotting和动力学方法分析中性粒细胞裂解物中的CatC和NSPs。在CatC敲除（Ctsc−/−）或CatS敲除（Ctss−/−）小鼠获得的中性粒细胞中，研究了参与NSPs激活的蛋白水解途径。结果cat是一种有效的弹性水解酶，是参与人中性粒细胞proCatC成熟的主要可药物转化蛋白酶。使用icat# 54对细胞内cat进行药理靶向几乎完全阻断了CD34 +衍生中性粒细胞中CatC的成熟，并导致NSPs的失活和消除（约70%）。然而，在啮齿类动物中，CatS并不是CatC成熟的主要蛋白酶。参与猕猴NSPs激活的蛋白水解级联的特征正在调查中。结论我们建立了一个概念证明间接抑制NSPs的药物靶向CatC成熟使用CatS抑制剂。这强调了cat作为炎症性疾病治疗靶点的潜力。因此，使用cat抑制剂单独或与CatC联合防止proNSP激活，是有效控制中性粒细胞介导的炎症性疾病中组织损伤程度的一种有希望的方法。
{"title":"Consequences of pharmacological inhibition of cathepsin S on the activation of neutrophil serine proteases","authors":"R. Domain ,&nbsp;S. Seren ,&nbsp;U. Jerke ,&nbsp;I. Couillin ,&nbsp;R. Williams ,&nbsp;R. Kettritz ,&nbsp;B. Korkmaz","doi":"10.1016/j.rmr.2025.02.051","DOIUrl":"10.1016/j.rmr.2025.02.051","url":null,"abstract":"<div><h3>Introduction</h3><div>An uncontrolled activity of neutrophil serine proteases (NSPs; elastase, proteinase 3 and cathepsin G) contributes to chronic inflammatory pulmonary diseases. Cathepsin C (CatC), also known as dipeptidyl peptidase I (DPPI), executes the activation of NSPs and represents a promising pharmacological target in NSP-mediated diseases. Results from the Phase 3 ASPEN study using brensocatib, an active site targeting inhibitor, validate CatC as a pharmacological target in non-cystic fibrosis bronchiectasis. CatC is first synthetized as an inactive zymogen containing an intramolecular chain propeptide, the dimeric form of which is processed into the mature tetrameric form by proteolytic cleavages (<span><span>Figure 1</span></span>). Pharmacological inhibition of CatC can be achieved either using chemical inhibitors interacting with the mature, functional protease (direct inhibition) or by impairing the activation of its proform by targeting proCatC-converting protease(s) (indirect inhibition). In this study, we investigated the consequences of indirect pharmacological inhibition of CatC on the activation of NSPs.</div></div><div><h3>Methods</h3><div>CatC is maturated by CatL-like proteases (CatS, CatL, CatF, CatK and CatV) in vitro. CatL-like proteases that could maturate proCatC were investigated by proteomic approaches in neutrophilic precursor cells. Human CD<sub>34</sub> <sup>+</sup> cells were differentiated in neutrophils with or without a nitrile CatS inhibitor, IcatS<sub>#54</sub>. CatC and NSPs were analysed in neutrophil lysates by western blotting and kinetic assays. Proteolytic pathways involved in the activation of NSPs were studied in neutrophils derived from CatC knock-out (<em>Ctsc</em><sup><em>−/−</em></sup><em>)</em> or CatS knock-out (<em>Ctss</em><sup><em>−/−</em></sup>) mice.</div></div><div><h3>Results</h3><div>We show that CatS, a potent elastinolytic enzyme, is the major druggable converting protease involved in the maturation of human neutrophil proCatC. Pharmacological targeting of intracellular CatS using IcatS<sub>#54</sub> almost completely blocked CatC maturation in CD<sub>34</sub> <sup>+</sup>-derived neutrophils and resulted in inactivation and elimination of NSPs (∼70 %). However, CatS is not the major protease responsible for CatC maturation in rodent. Characterisation of proteolytic cascades involved in the activation of macaque NSPs is under investigation.</div></div><div><h3>Conclusion</h3><div>We established a proof of concept for the indirect inhibition of NSPs by pharmacological targeting of CatC maturation using CatS inhibitors. This emphasizes the potential of CatS as a therapeutic target for inflammatory diseases. Thus, preventing proNSP activation using a CatS inhibitor, alone or in combination with a CatC, represents a promising approach to efficiently control the extent of tissue injury in neutrophil-mediated inflammatory diseases.</div></div>","PeriodicalId":21548,"journal":{"name":"Revue des maladies respiratoires","volume":"42 4","pages":"Page 207"},"PeriodicalIF":0.5,"publicationDate":"2025-04-01","publicationTypes":"Journal Article","fieldsOfStudy":null,"isOpenAccess":false,"openAccessPdf":"","citationCount":null,"resultStr":null,"platform":"Semanticscholar","paperid":"143791801","PeriodicalName":null,"FirstCategoryId":null,"ListUrlMain":null,"RegionNum":4,"RegionCategory":"医学","ArticlePicture":[],"TitleCN":null,"AbstractTextCN":null,"PMCID":"","EPubDate":null,"PubModel":null,"JCR":null,"JCRName":null,"Score":null,"Total":0}
引用次数: 0
Exploration du role de la h-caldesmon dans la modulation de la contraction prolongée du muscle lisse 探讨H -caldesmon在调节平滑肌延长收缩中的作用
IF 0.5 4区 医学 Q4 RESPIRATORY SYSTEM
Revue des maladies respiratoires
Pub Date : 2025-04-01 DOI: 10.1016/j.rmr.2025.02.037
M. Schultz , A. Bai , L.H. Kachmar , A.-M. Lauzon

Introduction

Le muscle lisse (ML) est le principal effecteur de l’hyperréactivité bronchique dans l’asthme. La contraction du ML est produite par l’interaction cyclique entre les protéines motrices appelées « myosine » et les filaments d’actine. Cette interaction est régulée par l’activation de la myosine via la phosphorylation de sa chaîne légère régulatrice (LC20) et qui est renversée par la phosphatase de la chaîne légère (MLCP). Cependant, le ML a la capacité de maintenir la contraction même après la désactivation de la majorité des myosines (ce qu’on appelle l’état latch). Cette propriété, si dérégulée, pourrait contribuer à la physiopathologie de l’asthme. Le modèle classique de l’état latch stipule qu’il se produit lorsque les myosines sont désactivées tout en restant attachées à l’actine. Toutefois, ce modèle ne considère pas d’autres éléments régulateurs de la contraction du ML, comme la protéine régulatrice de l’actine h-caldesmon (hCaD), qui est supposée jouer un rôle important dans la régulation du ML. Ainsi, dans cette étude nous cherchons à comprendre comment l’hCaD influence la capacité des myosines à maintenir la force après leur inactivation.

Objectif

Déterminer les effets de l’hCaD sur l’interaction entre la myosine et l’actine lors de la désactivation des molécules de myosine.

Méthodes

Nous avons récemment développé une technique nous permettant de mesurer la génération de forces moléculaires tout en modifiant les conditions in vitro, de façon dynamique, pour simuler l’état latch. Des pinces optiques ainsi que des méthodes d’analyse d’image ont été utilisées pour mesurer la force et le temps de maintien de la force par des myosines qui tirent sur un filament unique d’actine, pendant l’injection de MLCP, en présence et en absence de l’hCaD (400 nM). De plus, l’essai de motilité in-vitro a été utilisé pour examiner les interactions mécaniques entre les myosines actives et inactives en mesurant la vitesse moyenne (vavg) et la fraction (fmot) de filaments d’actine mobiles pendant la déphosphorylation de la myosine par injection de MLCP, en présence ou en absence de hCaD (400 nM). vavg et fmot ont également été mesurés à quatre niveaux de phosphorylation de la myosine, en présence et en absence de hCaD (400 nM).

Résultats

Des régressions sigmoïdales des données d’injection de MLCP montrent une diminution plus rapide et plus précoce de fmot en présence de hCaD. Une tendance similaire est observée pour vavg. Les régressions des données de tests de motilité in vitro à différents niveaux de phosphorylation de LC20 avec un modèle mathématique de l’interaction mécanique entre les myosines montre que l’hCaD augmente la concavité ascendante de la relation entre la vitesse et le pourcentage de phosphorylation, une caractéristique corrélée à une augmentation de la charge subie par les molécules de myosine phos
平滑肌（ML）是哮喘中支气管过度反应的主要因素。ML的收缩是由被称为肌凝蛋白的运动蛋白和肌动蛋白丝之间的循环相互作用产生的。这种相互作用是由肌氨酸的光链磷酸化（LC20）激活来调节的，而光链磷酸酶（MLCP）逆转了这种相互作用。然而，即使在大多数肌凝蛋白失活后（称为锁存状态），ML仍能保持收缩。这种特性，如果放松管制，可能有助于哮喘的生理病理。经典的锁存状态模型表明，当肌凝蛋白被关闭，但仍然附着在肌凝蛋白上时，就会发生锁存状态。。然而,这种模式并不认为其他ML的紧缩调控元件,如actin h-caldesmon基因调节蛋白(hCaD假定)”中发挥重要作用,调节毫升。因此,本研究中,我们力求理解如何l’hCaD myosines能否保持影响力力后其失活。目的确定hCaD在肌凝蛋白分子失活过程中对肌凝蛋白-肌凝蛋白相互作用的影响。方法我们最近开发了一种技术，使我们能够测量分子力的产生，同时动态地改变体外条件，以模拟闩锁状态。光学钳和图像分析方法被用来测量在hCaD （400 nM）存在和不存在的MLCP注射过程中，射向单肌动蛋白丝的肌动蛋白维持力和时间。蠕动试管试验也已用于检查机械myosines之间的互动活跃和不活跃,通过测量平均速度(vavg)和(fmot分数)的肌动蛋白丝移动期间déphosphorylation MLCP肌注射的,存在或缺少hCaD (400 nM)。vavg和fmot也在hCaD （400 nM）存在和不存在的4个肌氨酸磷酸化水平上进行了测量。结果MLCP注射数据的sigmoidal回归表明，在hCaD存在下，fmot下降更快、更早。在vavg中也观察到类似的趋势。回归测试数据的运动性体外磷酸化的多层次LC20机械与互动的一个数学模型显示myosines l’hCaD之间增加了凹向上的速度和比例关系,一个特征与磷酸化增加肌凝蛋白的分子所承担的负担phosphorylées。我们的结果表明，在hCaD存在的情况下，电荷增加了约16倍。我们已经证明，当肌凝蛋白失活时，肌凝蛋白调节蛋白hCaD改变肌凝蛋白-肌凝蛋白相互作用的机理。具体来说，hCaD阻碍了肌凝蛋白在去磷酸化肌凝蛋白存在的情况下推动肌凝蛋白丝的能力。这些结果可以用hCaD诱导的去磷酸化肌凝蛋白与细丝结合强度的增加来解释，正如之前在光学钳测量中报道的那样。
{"title":"Exploration du role de la h-caldesmon dans la modulation de la contraction prolongée du muscle lisse","authors":"M. Schultz ,&nbsp;A. Bai ,&nbsp;L.H. Kachmar ,&nbsp;A.-M. Lauzon","doi":"10.1016/j.rmr.2025.02.037","DOIUrl":"10.1016/j.rmr.2025.02.037","url":null,"abstract":"<div><h3>Introduction</h3><div>Le muscle lisse (ML) est le principal effecteur de l’hyperréactivité bronchique dans l’asthme. La contraction du ML est produite par l’interaction cyclique entre les protéines motrices appelées « myosine » et les filaments d’actine. Cette interaction est régulée par l’activation de la myosine via la phosphorylation de sa chaîne légère régulatrice (LC20) et qui est renversée par la phosphatase de la chaîne légère (MLCP). Cependant, le ML a la capacité de maintenir la contraction même après la désactivation de la majorité des myosines (ce qu’on appelle l’état latch). Cette propriété, si dérégulée, pourrait contribuer à la physiopathologie de l’asthme. Le modèle classique de l’état latch stipule qu’il se produit lorsque les myosines sont désactivées tout en restant attachées à l’actine. Toutefois, ce modèle ne considère pas d’autres éléments régulateurs de la contraction du ML, comme la protéine régulatrice de l’actine h-caldesmon (hCaD), qui est supposée jouer un rôle important dans la régulation du ML. Ainsi, dans cette étude nous cherchons à comprendre comment l’hCaD influence la capacité des myosines à maintenir la force après leur inactivation.</div></div><div><h3>Objectif</h3><div>Déterminer les effets de l’hCaD sur l’interaction entre la myosine et l’actine lors de la désactivation des molécules de myosine.</div></div><div><h3>Méthodes</h3><div>Nous avons récemment développé une technique nous permettant de mesurer la génération de forces moléculaires tout en modifiant les conditions in vitro, de façon dynamique, pour simuler l’état latch. Des pinces optiques ainsi que des méthodes d’analyse d’image ont été utilisées pour mesurer la force et le temps de maintien de la force par des myosines qui tirent sur un filament unique d’actine, pendant l’injection de MLCP, en présence et en absence de l’hCaD (400<!--> <!-->nM). De plus, l’essai de motilité in-vitro a été utilisé pour examiner les interactions mécaniques entre les myosines actives et inactives en mesurant la vitesse moyenne (vavg) et la fraction (fmot) de filaments d’actine mobiles pendant la déphosphorylation de la myosine par injection de MLCP, en présence ou en absence de hCaD (400<!--> <!-->nM). vavg et fmot ont également été mesurés à quatre niveaux de phosphorylation de la myosine, en présence et en absence de hCaD (400<!--> <!-->nM).</div></div><div><h3>Résultats</h3><div>Des régressions sigmoïdales des données d’injection de MLCP montrent une diminution plus rapide et plus précoce de fmot en présence de hCaD. Une tendance similaire est observée pour vavg. Les régressions des données de tests de motilité in vitro à différents niveaux de phosphorylation de LC20 avec un modèle mathématique de l’interaction mécanique entre les myosines montre que l’hCaD augmente la concavité ascendante de la relation entre la vitesse et le pourcentage de phosphorylation, une caractéristique corrélée à une augmentation de la charge subie par les molécules de myosine phos","PeriodicalId":21548,"journal":{"name":"Revue des maladies respiratoires","volume":"42 4","pages":"Page 200"},"PeriodicalIF":0.5,"publicationDate":"2025-04-01","publicationTypes":"Journal Article","fieldsOfStudy":null,"isOpenAccess":false,"openAccessPdf":"","citationCount":null,"resultStr":null,"platform":"Semanticscholar","paperid":"143791873","PeriodicalName":null,"FirstCategoryId":null,"ListUrlMain":null,"RegionNum":4,"RegionCategory":"医学","ArticlePicture":[],"TitleCN":null,"AbstractTextCN":null,"PMCID":"","EPubDate":null,"PubModel":null,"JCR":null,"JCRName":null,"Score":null,"Total":0}
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Modeling COPD with a complex tubular model of distal airways integrating the epithelial and mesenchymal compartments 用远端气道整合上皮和间质室的复杂管状模型建模COPD
IF 0.5 4区 医学 Q4 RESPIRATORY SYSTEM
Revue des maladies respiratoires
Pub Date : 2025-04-01 DOI: 10.1016/j.rmr.2025.02.040
K. Raasch , E. Maurat , A.E. Leipold , P. Henrot , M. Zysman , R. Prevel , T. Trian , T. Krammer , V. Bergeron , M. Thumerel , P. Nassoy , P. Berger , A.E. Saliba , L. Andrique , G. Recher , I. Dupin
Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) is characterized by progressive irreversible limitation of expiratory airflow, primarily affecting distal airways, which show early signs of remodelling, inflammation and obliteration. The limited relevance of 2D cell models and lack of 3D models mimicking small airway features hinder early pathophysiological understanding and drug discovery. We have previously developed a 3D mesenchyme-free “bronchioid” model using an innovative tubuloid cell-based assay and human bronchial epithelial adult stem cells derived from clinical samples [1]. Here, we aimed at integrating mesenchymal cells into the bronchioid model to investigate epithelial-mesenchymal interactions and their role in COPD development. Fine-tuning the composition of the scaffold is required to obtain a bronchioid with mesenchymal cells. Epithelial and mesenchymal cells were viable and organized from lumen to periphery, akin to bronchial topology. Adding this mesenchymal component improved the robustness of the system, highlighting their pivotal role in adhesion and contraction balance. Flow cytometry analysis and 3D imaging shows interactions between both compartments, strongly affecting epithelial differentiation. We conclude that the bi-component bronchioid enables modeling of the distal lung's epithelial–mesenchymal unit and represents a powerful tool for a comprehensive grasp of the disease processes in COPD.
慢性阻塞性肺疾病（COPD）以呼气气流进行性不可逆限制为特征，主要影响远端气道，早期表现为重塑、炎症和闭塞。2D细胞模型的有限相关性和缺乏模拟小气道特征的3D模型阻碍了早期病理生理学的理解和药物的发现。我们之前已经开发了一个3D无间质“细支气管”模型，使用了一种创新的基于小管细胞的检测方法和来源于临床样本[1]的人支气管上皮成体干细胞。在这里，我们旨在将间充质细胞整合到细支气管模型中，以研究上皮-间充质相互作用及其在COPD发展中的作用。需要对支架的组成进行微调，以获得具有间充质细胞的细支气管。上皮细胞和间充质细胞存活，从管腔到外周组织有序，类似于支气管拓扑结构。添加这种间质成分提高了系统的稳健性，突出了它们在粘附和收缩平衡中的关键作用。流式细胞术分析和3D成像显示这两个区室之间的相互作用，强烈影响上皮分化。我们得出的结论是，双组分细支气管能够模拟远端肺上皮间质单位，并代表了全面掌握COPD疾病过程的有力工具。
{"title":"Modeling COPD with a complex tubular model of distal airways integrating the epithelial and mesenchymal compartments","authors":"K. Raasch ,&nbsp;E. Maurat ,&nbsp;A.E. Leipold ,&nbsp;P. Henrot ,&nbsp;M. Zysman ,&nbsp;R. Prevel ,&nbsp;T. Trian ,&nbsp;T. Krammer ,&nbsp;V. Bergeron ,&nbsp;M. Thumerel ,&nbsp;P. Nassoy ,&nbsp;P. Berger ,&nbsp;A.E. Saliba ,&nbsp;L. Andrique ,&nbsp;G. Recher ,&nbsp;I. Dupin","doi":"10.1016/j.rmr.2025.02.040","DOIUrl":"10.1016/j.rmr.2025.02.040","url":null,"abstract":"<div><div>Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) is characterized by progressive irreversible limitation of expiratory airflow, primarily affecting distal airways, which show early signs of remodelling, inflammation and obliteration. The limited relevance of 2D cell models and lack of 3D models mimicking small airway features hinder early pathophysiological understanding and drug discovery. We have previously developed a 3D mesenchyme-free “bronchioid” model using an innovative tubuloid cell-based assay and human bronchial epithelial adult stem cells derived from clinical samples <span><span>[1]</span></span>. Here, we aimed at integrating mesenchymal cells into the bronchioid model to investigate epithelial-mesenchymal interactions and their role in COPD development. Fine-tuning the composition of the scaffold is required to obtain a bronchioid with mesenchymal cells. Epithelial and mesenchymal cells were viable and organized from lumen to periphery, akin to bronchial topology. Adding this mesenchymal component improved the robustness of the system, highlighting their pivotal role in adhesion and contraction balance. Flow cytometry analysis and 3D imaging shows interactions between both compartments, strongly affecting epithelial differentiation. We conclude that the bi-component bronchioid enables modeling of the distal lung's epithelial–mesenchymal unit and represents a powerful tool for a comprehensive grasp of the disease processes in COPD.</div></div>","PeriodicalId":21548,"journal":{"name":"Revue des maladies respiratoires","volume":"42 4","pages":"Pages 201-202"},"PeriodicalIF":0.5,"publicationDate":"2025-04-01","publicationTypes":"Journal Article","fieldsOfStudy":null,"isOpenAccess":false,"openAccessPdf":"","citationCount":null,"resultStr":null,"platform":"Semanticscholar","paperid":"143791976","PeriodicalName":null,"FirstCategoryId":null,"ListUrlMain":null,"RegionNum":4,"RegionCategory":"医学","ArticlePicture":[],"TitleCN":null,"AbstractTextCN":null,"PMCID":"","EPubDate":null,"PubModel":null,"JCR":null,"JCRName":null,"Score":null,"Total":0}
引用次数: 0
Chronic and intermittent hypoxias lead to disrupted clock genes expression in mouse lung tissues: Implications for lung cell senescence 慢性和间歇性缺氧导致小鼠肺组织生物钟基因表达中断：对肺细胞衰老的影响
IF 0.5 4区 医学 Q4 RESPIRATORY SYSTEM
Revue des maladies respiratoires
Pub Date : 2025-04-01 DOI: 10.1016/j.rmr.2025.02.089
V. Gros , E. arcos , J. Jacquet , E. Born , J.A. De Freitas , S. Abid , D. Beaulieu , N. Vienney , A. Houssaini , L. Lipskaia , C. Jourdan Le Saux , O. Bischof , H. Duez , B. Pourcet , L. Boyer , S. Adnot

Introduction

Obstructive sleep apnoea syndrome (OSAS) and chronic obstructive pulmonary disease (COPD) are common syndromes that lead either to intermittent or chronic hypoxia. We previously demonstrated that OSAS and COPD were associated with telomere shortening and increased cell senescence. Furthermore, we showed that pulmonary hypertension (PH) driven by chronic hypoxia in mice is associated with an accumulation of senescent cells in the lung. The cyclin-dependent kinase inhibitor p21, the main effector of p53, is activated in response to DNA damage and telomere dysfunction but is down-regulated by certain clock genes. Sleep abnormalities and hypoxia also disrupt endogenous circadian clock genes, more specifically Rev-Erbα, a central transcriptional repressor of the molecular clock that downregulates p21 expression.

Methods

We investigated mice exposed to chronic intermittent hypoxia (CIH) and to chronic hypoxia (Hx) in comparison to normoxic mice. Mice exposed to CIH were subjected to repeated cycles of 90 sec hypoxia-reoxygenation (21–5% O2), 8 hours a day for one to 21 days, biological analyses were performed on the day after CIH discontinuation. Hx mice were exposed to chronic hypoxia (10% O2) during 3 weeks. Similar protocols were performed in Rev-Erbα KO mice.

Results

In normoxic mice, rhythmicity of the canonical clock genes Rev-Erbα, Rev-Erbβ, and Bmal-1 was associated with rhythmicity of lung p21, with opposite variations in Rev-Erbα and p21. Compared to normoxia, CIH for 1.2, 7, or 21 days increased Rev-Erbα at ZT 2-4 (morning) and downregulated p21; these effects persisted beyond 48 hours after CIH cessation. Bulk RNA sequencing performed 3 weeks after CIH confirmed dysregulation of the circadian clock and clock-controlled genes (Dbp, Rev-Erbα, Hlf) and showed increases in several collagen transcripts. Senescence markers including p16 and SASP components were unaffected by CIH exposure. Similar findings were observed in aged (18-month-old) mice. Rev-Erbα KO mice compared to WT mice exhibited an increase in lung p16 positive nuclei. Consistent with this, cultured primary lung fibroblasts from Rev-Erbα KO mice compared to WT mice exhibited premature senescence-as assessed by increased β-galactosidase positive cells and decreased cell growth. Conversely to WT mice exposed to CIH, WT mice exposed to Hx exhibited a downregulation of Rev-Erbα together with increased p21 expression. Moreover, Rev-Erbα KO mice exposed to Hx were partially protected against hypoxia-induced PH. Studies are underway to assess PH in CIH mice.

Conclusion

Clock genes, namely Rev-Erbα, plays an important role in the response to CIH and Hx by affecting cell senescence with, consequently, a reduction of lung cell proliferation and protection against PH.
梗阻性睡眠呼吸暂停综合征（OSAS）和慢性阻塞性肺疾病（COPD）是导致间歇性或慢性缺氧的常见综合征。我们之前证明OSAS和COPD与端粒缩短和细胞衰老增加有关。此外，我们发现小鼠慢性缺氧引起的肺动脉高压（PH）与肺部衰老细胞的积累有关。细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p21是p53的主要效应物，在DNA损伤和端粒功能障碍时被激活，但在某些时钟基因下被下调。睡眠异常和缺氧也会破坏内源性生物钟基因，更具体地说，Rev-Erbα是一种下调p21表达的分子钟中枢转录抑制因子。方法研究慢性间歇缺氧（CIH）和慢性缺氧（Hx）小鼠与正常缺氧小鼠的对比。暴露于CIH的小鼠进行90秒缺氧-再氧化（21 - 5% O2），每天8小时重复循环，持续1至21天，在CIH停药后第二天进行生物学分析。Hx小鼠暴露于慢性缺氧（10% O2） 3周。在Rev-Erbα KO小鼠中也进行了类似的实验。结果在低氧小鼠中，标准时钟基因Rev-Erbα、Rev-Erbβ和Bmal-1的节律性与肺p21节律性相关，而Rev-Erbα和p21的节律性变化相反。与正常缺氧相比，1.2天、7天或21天的CIH在ZT 2-4（早晨）增加了Rev-Erbα，下调了p21；这些影响在CIH停止后持续48小时。CIH后3周进行的大量RNA测序证实了生物钟和生物钟控制基因（Dbp, Rev-Erbα, Hlf）的失调，并显示几种胶原转录物的增加。衰老标记包括p16和SASP成分不受CIH暴露的影响。在成年（18个月）小鼠中也观察到类似的结果。Rev-Erbα KO小鼠与WT小鼠相比，肺p16阳性核增加。与此一致的是，与WT小鼠相比，Rev-Erbα KO小鼠培养的原代肺成纤维细胞表现出过早衰老——通过增加β-半乳糖苷酶阳性细胞和减少细胞生长来评估。与暴露于CIH的WT小鼠相反，暴露于Hx的WT小鼠表现出Rev-Erbα的下调和p21表达的增加。此外，暴露于Hx的Rev-Erbα KO小鼠对缺氧诱导的PH有部分保护作用。目前正在进行评估CIH小鼠PH的研究。结论时钟基因Rev-Erbα在CIH和Hx的应答中发挥重要作用，通过影响细胞衰老，减少肺细胞增殖，保护肺细胞免受PH的影响。
{"title":"Chronic and intermittent hypoxias lead to disrupted clock genes expression in mouse lung tissues: Implications for lung cell senescence","authors":"V. Gros ,&nbsp;E. arcos ,&nbsp;J. Jacquet ,&nbsp;E. Born ,&nbsp;J.A. De Freitas ,&nbsp;S. Abid ,&nbsp;D. Beaulieu ,&nbsp;N. Vienney ,&nbsp;A. Houssaini ,&nbsp;L. Lipskaia ,&nbsp;C. Jourdan Le Saux ,&nbsp;O. Bischof ,&nbsp;H. Duez ,&nbsp;B. Pourcet ,&nbsp;L. Boyer ,&nbsp;S. Adnot","doi":"10.1016/j.rmr.2025.02.089","DOIUrl":"10.1016/j.rmr.2025.02.089","url":null,"abstract":"<div><h3>Introduction</h3><div>Obstructive sleep apnoea syndrome (OSAS) and chronic obstructive pulmonary disease (COPD) are common syndromes that lead either to intermittent or chronic hypoxia. We previously demonstrated that OSAS and COPD were associated with telomere shortening and increased cell senescence. Furthermore, we showed that pulmonary hypertension (PH) driven by chronic hypoxia in mice is associated with an accumulation of senescent cells in the lung. The cyclin-dependent kinase inhibitor p21, the main effector of p53, is activated in response to DNA damage and telomere dysfunction but is down-regulated by certain clock genes. Sleep abnormalities and hypoxia also disrupt endogenous circadian clock genes, more specifically Rev-Erbα, a central transcriptional repressor of the molecular clock that downregulates p21 expression.</div></div><div><h3>Methods</h3><div>We investigated mice exposed to chronic intermittent hypoxia (CIH) and to chronic hypoxia (Hx) in comparison to normoxic mice. Mice exposed to CIH were subjected to repeated cycles of 90<!--> <!-->sec hypoxia-reoxygenation (21–5% O<sub>2</sub>), 8<!--> <!-->hours a day for one to 21 days, biological analyses were performed on the day after CIH discontinuation. Hx mice were exposed to chronic hypoxia (10% O<sub>2</sub>) during 3 weeks. Similar protocols were performed in Rev-Erbα KO mice.</div></div><div><h3>Results</h3><div>In normoxic mice, rhythmicity of the canonical clock genes <em>Rev-Erbα</em>, <em>Rev-Erbβ</em>, and <em>Bmal-1</em> was associated with rhythmicity of lung p21, with opposite variations in Rev-Erbα and p21. Compared to normoxia, CIH for 1.2, 7, or 21 days increased Rev-Erbα at ZT 2-4 (morning) and downregulated p21; these effects persisted beyond 48<!--> <!-->hours after CIH cessation. Bulk RNA sequencing performed 3 weeks after CIH confirmed dysregulation of the circadian clock and clock-controlled genes (Dbp, Rev-Erbα, Hlf) and showed increases in several collagen transcripts. Senescence markers including p16 and SASP components were unaffected by CIH exposure. Similar findings were observed in aged (18-month-old) mice. Rev-Erbα KO mice compared to WT mice exhibited an increase in lung p16 positive nuclei. Consistent with this, cultured primary lung fibroblasts from Rev-Erbα KO mice compared to WT mice exhibited premature senescence-as assessed by increased β-galactosidase positive cells and decreased cell growth. Conversely to WT mice exposed to CIH, WT mice exposed to Hx exhibited a downregulation of Rev-Erbα together with increased p21 expression. Moreover, Rev-Erbα KO mice exposed to Hx were partially protected against hypoxia-induced PH. Studies are underway to assess PH in CIH mice.</div></div><div><h3>Conclusion</h3><div>Clock genes, namely <em>Rev-Erbα</em>, plays an important role in the response to CIH and Hx by affecting cell senescence with, consequently, a reduction of lung cell proliferation and protection against PH.</div></div>","PeriodicalId":21548,"journal":{"name":"Revue des maladies respiratoires","volume":"42 4","pages":"Pages 226-227"},"PeriodicalIF":0.5,"publicationDate":"2025-04-01","publicationTypes":"Journal Article","fieldsOfStudy":null,"isOpenAccess":false,"openAccessPdf":"","citationCount":null,"resultStr":null,"platform":"Semanticscholar","paperid":"143792057","PeriodicalName":null,"FirstCategoryId":null,"ListUrlMain":null,"RegionNum":4,"RegionCategory":"医学","ArticlePicture":[],"TitleCN":null,"AbstractTextCN":null,"PMCID":"","EPubDate":null,"PubModel":null,"JCR":null,"JCRName":null,"Score":null,"Total":0}
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Inhiber HSPB5 pour traiter la fibrose pulmonaire idiopathique : vers une nouvelle stratégie thérapeutique ? 抑制HSPB5治疗特发性肺纤维化：迈向新的治疗策略？
IF 0.5 4区 医学 Q4 RESPIRATORY SYSTEM
Revue des maladies respiratoires
Pub Date : 2025-04-01 DOI: 10.1016/j.rmr.2025.02.070
L. Biziorek , O. Burgy , P.-M. Boutanquoi , L. Pommerolle , J. Tanguy , L. Dondaine , P. Rocchi , P. Barthelemy , G. Beltramo , P.-S. Bellaye , C. Garrido , P. Bonniaud , F. Goirand

Introduction

La fibrose pulmonaire idiopathique est une maladie progressive caractérisée par un emballement de l’activation des myofibroblastes et une production excessive de matrice extracellulaire, entraînant une insuffisance respiratoire fatale. L’équipe a précédemment caractérisé le rôle de la protéine de choc thermique HSPB5 dans la signalisation du transforming-growth-factor (TGF)-β1, voie majeure de la fibrose. Nous poursuivons nos travaux visant à montrer l’intérêt de son inhibition comme option thérapeutique dans la fibrose pulmonaire. Notre objectif est d’identifier un composé capable d’inhiber efficacement HSPB5 et de caractériser ses propriétés anti-fibrosantes expérimentalement.

Méthodes

Des oligonucleotides antisens (ASO) dirigés contre HSPB5 ont été synthétisés et un criblage a été réalisé in vitro, basé sur la capacité à inhiber la synthèse d’HSPB5 induite par le TGF-β1, et celles de marqueurs clés de la fibrose tels que ACTA-2 et COL1A1. L’ASO2 2, sélectionné à l’issue de ce criblage, a été caractérisé in vitro sur cellules fibroblastiques humaines CCD-19Lu et épithéliales pulmonaires humaines A549, ainsi que dans le modèle de fibrose induite par la bléomycine chez la souris, où l’ASO2 2 a été administré par voie intraveineuse (i. v) ou intra-trachéale (i. t).

Résultats

L’ASO2 2 a inhibé efficacement l’expression des protéines marqueurs de la transformation myofibroblastique des cellules pulmonaires activées par le TGF-β1 (PAI-1, collagène, fibronectine et α-SMA dans les cellules CCD-19Lu et PAI-1, α-SMA dans les cellules A549). Dans le modèle murin de fibrose induite par la bléomycine, l’ASO2 2, qu’il soit administré par voie i. v ou par voie i. t, a permis de diminuer l’accumulation de collagène dans le tissu pulmonaire, comme mis en évidence par analyse histo-morphométrique et quantification par la méthode du Sircol. Le traitement par ASO2 2 a en parallèle induit une diminution de l’expression des gènes Hspb5, Acta-2, Col1a1. L’administration de l’ASO2 2 n’a pas modifié le bilan hépatique et rénal des souris traitées.

Conclusion

Nos résultats soutiennent l’intérêt de la stratégie d’inhibition d’HSPB5 par un oligonucléotide antisens, pour limiter le développement de la fibrose pulmonaire. Nous poursuivons l’étude du candidat ASO2 2 notamment avec l’utilisation d’autres modèles expérimentaux de fibrose pulmonaire.
特发性肺纤维化是一种进行性疾病，其特征是肌成纤维细胞的激活和细胞外基质的过度产生，导致致命的呼吸衰竭。此前，该团队描述了热休克蛋白HSPB5在信号转化生长因子(TGF)-β1（纤维化的主要途径）中的作用。我们正在继续我们的工作，以证明抑制它作为肺纤维化治疗选择的价值。我们的目标是确定一种能够有效抑制HSPB5的化合物，并通过实验表征其抗纤维化特性。方法合成了针对HSPB5的反义寡核苷酸（ASO），并进行了体外筛选，基于抑制TGF-β1诱导的HSPB5合成的能力，以及关键的纤维化标志物如ACTA-2和COL1A1。L’ASO2选2,这个筛选后,一直在体外对人力CCD-19Lu fibroblastiques人力和肺上皮细胞A549、以及纤维化bléomycine所诱发的小鼠模型,哪里L’ASO2注射接种了2 i (v)或经气管内2 i (t) .RésultatsL’ASO2标志物蛋白的表达,抑制了有效加工myofibroblastique生育率——肺细胞活性的β1 (PAI-1,CCD-19Lu细胞中的胶原蛋白、纤维连接素和α-SMA， A549细胞中的PAI-1、α-SMA)。模型鼠的致纤维化bléomycine l’ASO2 2、无论是通过i t i . v或注射,减少了肺组织中胶原蛋白的积累,如凸显Sircol》由histo-morphométrique和定量分析的方法。同时，ASO2 -2治疗也会降低Hspb5、Acta-2、Col1a1基因的表达。给药ASO2 2对治疗小鼠的肝脏和肾脏平衡没有影响。结论：我们的研究结果支持了用反义寡核苷酸抑制HSPB5以限制肺纤维化发展的策略的价值。我们继续研究候选ASO2 2，特别是使用其他肺纤维化实验模型。
{"title":"Inhiber HSPB5 pour traiter la fibrose pulmonaire idiopathique : vers une nouvelle stratégie thérapeutique ?","authors":"L. Biziorek ,&nbsp;O. Burgy ,&nbsp;P.-M. Boutanquoi ,&nbsp;L. Pommerolle ,&nbsp;J. Tanguy ,&nbsp;L. Dondaine ,&nbsp;P. Rocchi ,&nbsp;P. Barthelemy ,&nbsp;G. Beltramo ,&nbsp;P.-S. Bellaye ,&nbsp;C. Garrido ,&nbsp;P. Bonniaud ,&nbsp;F. Goirand","doi":"10.1016/j.rmr.2025.02.070","DOIUrl":"10.1016/j.rmr.2025.02.070","url":null,"abstract":"<div><h3>Introduction</h3><div>La fibrose pulmonaire idiopathique est une maladie progressive caractérisée par un emballement de l’activation des myofibroblastes et une production excessive de matrice extracellulaire, entraînant une insuffisance respiratoire fatale. L’équipe a précédemment caractérisé le rôle de la protéine de choc thermique HSPB5 dans la signalisation du transforming-growth-factor (TGF)-β1, voie majeure de la fibrose. Nous poursuivons nos travaux visant à montrer l’intérêt de son inhibition comme option thérapeutique dans la fibrose pulmonaire. Notre objectif est d’identifier un composé capable d’inhiber efficacement HSPB5 et de caractériser ses propriétés anti-fibrosantes expérimentalement.</div></div><div><h3>Méthodes</h3><div>Des oligonucleotides antisens (ASO) dirigés contre HSPB5 ont été synthétisés et un criblage a été réalisé <em>in vitro</em>, basé sur la capacité à inhiber la synthèse d’HSPB5 induite par le TGF-β1, et celles de marqueurs clés de la fibrose tels que ACTA-2 et COL1A1. L’ASO<sub>2</sub> 2, sélectionné à l’issue de ce criblage, a été caractérisé <em>in vitro</em> sur cellules fibroblastiques humaines CCD-19Lu et épithéliales pulmonaires humaines A549, ainsi que dans le modèle de fibrose induite par la bléomycine chez la souris, où l’ASO<sub>2</sub> 2 a été administré par voie intraveineuse (i. v) ou intra-trachéale (i. t).</div></div><div><h3>Résultats</h3><div>L’ASO<sub>2</sub> 2 a inhibé efficacement l’expression des protéines marqueurs de la transformation myofibroblastique des cellules pulmonaires activées par le TGF-β1 (PAI-1, collagène, fibronectine et α-SMA dans les cellules CCD-19Lu et PAI-1, α-SMA dans les cellules A549). Dans le modèle murin de fibrose induite par la bléomycine, l’ASO<sub>2</sub> 2, qu’il soit administré par voie i. v ou par voie i. t, a permis de diminuer l’accumulation de collagène dans le tissu pulmonaire, comme mis en évidence par analyse histo-morphométrique et quantification par la méthode du Sircol. Le traitement par ASO<sub>2</sub> 2 a en parallèle induit une diminution de l’expression des gènes <em>Hspb5, Acta-2, Col1a1</em>. L’administration de l’ASO<sub>2</sub> 2 n’a pas modifié le bilan hépatique et rénal des souris traitées.</div></div><div><h3>Conclusion</h3><div>Nos résultats soutiennent l’intérêt de la stratégie d’inhibition d’HSPB5 par un oligonucléotide antisens, pour limiter le développement de la fibrose pulmonaire. Nous poursuivons l’étude du candidat ASO<sub>2</sub> 2 notamment avec l’utilisation d’autres modèles expérimentaux de fibrose pulmonaire.</div></div>","PeriodicalId":21548,"journal":{"name":"Revue des maladies respiratoires","volume":"42 4","pages":"Pages 216-217"},"PeriodicalIF":0.5,"publicationDate":"2025-04-01","publicationTypes":"Journal Article","fieldsOfStudy":null,"isOpenAccess":false,"openAccessPdf":"","citationCount":null,"resultStr":null,"platform":"Semanticscholar","paperid":"143791519","PeriodicalName":null,"FirstCategoryId":null,"ListUrlMain":null,"RegionNum":4,"RegionCategory":"医学","ArticlePicture":[],"TitleCN":null,"AbstractTextCN":null,"PMCID":"","EPubDate":null,"PubModel":null,"JCR":null,"JCRName":null,"Score":null,"Total":0}
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Bronchial epithelium energetic metabolism and functionality under exacerbation in childhood asthma 儿童哮喘加重时支气管上皮的能量代谢和功能
IF 0.5 4区 医学 Q4 RESPIRATORY SYSTEM
Revue des maladies respiratoires
Pub Date : 2025-04-01 DOI: 10.1016/j.rmr.2025.02.042
E. Celle , F. Beaufils , G. Cardouat , M. Campagnac , O. Ousova , J-W. Dupuy , T. Leste-Lasserre , R. Marthan , P-O. Girodet , T. Trian , P. Berger , P. Esteves

Introduction

Asthma is the most frequent chronic inflammatory disease in children. The main cause of asthma exacerbations is the viral infection of the bronchial epithelium (BE). Rhinoviruses (RV) are detected in 85 % of asthma exacerbations in children knowing that the prevalence of RVC represents 67.5 % in children and associated with severe exacerbations. In adults, it has been shown that BE energetic metabolism shifts from mitochondrial oxidative phosphorylation towards glycolysis compared to healthy BE [1]. In healthy BE, viral infection of BE promotes a metabolic rewiring in favor for glucose utilization through glycolysis rather than mitochondrial metabolism, impacting the muco-ciliary clearance [2]. We suppose that RV infection enhances BE glycolytic metabolism affecting the BE function in childhood asthma. We will analyse both the energetic metabolism and the functions of BE under RV infections on childhood non-asthma and asthma BE.

Methods

Cell culture.
BE cells were obtained from children bronchi fibroscopic brushing. 100 000 cells were seeded on ALI transwell (0.4 μm pores, Corning Incorporated Transwell, Costar) with ALI medium (StemCell) at basal pole.
RV infection.
We infected BE with RVC MOI 0.1. The mix was removed 1 h after and the experiences were realized 24 h after infection.
Cellular oxygen consumption rate (OCR).
OCR was measured on intact cells at 37 °C in a 2 mL thermostatically monitored chamber (2.5 × 105 cells/mL/run) using an Oroboros O2k instrument (Oroboros Instruments).
Ciliary beating frequency.
Ciliary beating frequency of BE were measured using videomicroscopy Leica DMi8 (Leica Microsystems) coupled to a high-speed camera sCMOS Flash 4.0 camera (Hamamatsu) available at The Bordeaux Imaging Center. Using MATHLAB program, the images were analyzed after application of the Fourier transform to determine the most represented beat frequency.

Results

Under basal condition, asthmatic children BE were metabolically different from non-asthmatic children BE. Proteomic analysis, OCR and glycolytic enzymes expression indicated that asthmatic BE were using more glucose through glycolysis rather that mitochondrial metabolism. RV infection aggravate the shift within non-asthmatic BE. In association, we observed a defective ciliary beating frequency and efficiency in asthmatic children BE compared to non-asthmatic children BE.

Conclusion

Our study revealed that non-asthmatic and asthmatic children BE appeared metabolically different, in basal conditions but also after RV infection. BE barrier functions seemed less efficient in asthmatic children BE compared to non-asthmatic BE. To go further, we will deepen how RV infection ca
哮喘是儿童最常见的慢性炎症性疾病。支气管上皮（BE）的病毒感染是哮喘加重的主要原因。在85%的儿童哮喘加重中检测到鼻病毒（RV），已知RVC的患病率在儿童中占67.5%，并与严重加重相关。在成人中，研究表明，与健康的BE相比，BE的能量代谢从线粒体氧化磷酸化转向糖酵解。在健康的BE中，BE的病毒感染促进代谢重组，有利于通过糖酵解而不是线粒体代谢来利用葡萄糖，从而影响粘膜纤毛清除[2]。我们推测RV感染增强了BE糖酵解代谢，影响了儿童哮喘BE的功能。我们将分析RV感染儿童非哮喘和哮喘BE的能量代谢和功能。MethodsCell文化。从儿童支气管纤维镜下刷取BE细胞。10万个细胞在ALI transwell （0.4 μm孔，Corning Incorporated transwell, Costar）上接种，基极为ALI培养基（StemCell）。RV感染。我们用RVC MOI 0.1感染了BE。1 h后取出混合物，24 h后进行实验。细胞耗氧量（OCR）。使用Oroboros O2k仪器（Oroboros Instruments），在2ml恒温监测室（2.5 × 105个细胞/mL/次）中，在37°C下对完整细胞进行OCR测量。纤毛跳动频率。使用Leica DMi8 （Leica Microsystems）视频显微镜和波尔多成像中心提供的高速sCMOS Flash 4.0相机（Hamamatsu）测量BE纤毛跳动频率。应用傅里叶变换后，利用MATHLAB程序对图像进行分析，确定最具代表性的拍频。结果在基础条件下，哮喘患儿与非哮喘患儿在代谢方面存在差异。蛋白质组学分析、OCR和糖酵解酶表达表明哮喘BE通过糖酵解而非线粒体代谢消耗更多的葡萄糖。RV感染加重了非哮喘BE内的转移。与此相关，我们观察到哮喘儿童与非哮喘儿童相比，有缺陷的纤毛搏动频率和效率。结论非哮喘和哮喘BE患儿在基础条件和RV感染后均表现出代谢差异。与非哮喘BE相比，哮喘BE的屏障功能似乎效率较低。进一步，我们将深化RV感染如何调节能量学以及它如何影响BE功能。
{"title":"Bronchial epithelium energetic metabolism and functionality under exacerbation in childhood asthma","authors":"E. Celle ,&nbsp;F. Beaufils ,&nbsp;G. Cardouat ,&nbsp;M. Campagnac ,&nbsp;O. Ousova ,&nbsp;J-W. Dupuy ,&nbsp;T. Leste-Lasserre ,&nbsp;R. Marthan ,&nbsp;P-O. Girodet ,&nbsp;T. Trian ,&nbsp;P. Berger ,&nbsp;P. Esteves","doi":"10.1016/j.rmr.2025.02.042","DOIUrl":"10.1016/j.rmr.2025.02.042","url":null,"abstract":"<div><h3>Introduction</h3><div>Asthma is the most frequent chronic inflammatory disease in children. The main cause of asthma exacerbations is the viral infection of the bronchial epithelium (BE). Rhinoviruses (RV) are detected in 85 % of asthma exacerbations in children knowing that the prevalence of RVC represents 67.5 % in children and associated with severe exacerbations. In adults, it has been shown that BE energetic metabolism shifts from mitochondrial oxidative phosphorylation towards glycolysis compared to healthy BE <span><span>[1]</span></span>. In healthy BE, viral infection of BE promotes a metabolic rewiring in favor for glucose utilization through glycolysis rather than mitochondrial metabolism, impacting the muco-ciliary clearance <span><span>[2]</span></span>. We suppose that RV infection enhances BE glycolytic metabolism affecting the BE function in childhood asthma. We will analyse both the energetic metabolism and the functions of BE under RV infections on childhood non-asthma and asthma BE.</div></div><div><h3>Methods</h3><div>Cell culture.</div><div>BE cells were obtained from children bronchi fibroscopic brushing. 100 000 cells were seeded on ALI transwell (0.4<!--> <!-->μm pores, Corning Incorporated Transwell, Costar) with ALI medium (StemCell) at basal pole.</div><div>RV infection.</div><div>We infected BE with RVC MOI 0.1. The mix was removed 1<!--> <!-->h after and the experiences were realized 24<!--> <!-->h after infection.</div><div>Cellular oxygen consumption rate (OCR).</div><div>OCR was measured on intact cells at 37<!--> <!-->°C in a 2<!--> <!-->mL thermostatically monitored chamber (2.5<!--> <!-->×<!--> <!-->105 cells/mL/run) using an Oroboros O<sub>2</sub>k instrument (Oroboros Instruments).</div><div>Ciliary beating frequency.</div><div>Ciliary beating frequency of BE were measured using videomicroscopy Leica DMi8 (Leica Microsystems) coupled to a high-speed camera sCMOS Flash 4.0 camera (Hamamatsu) available at The Bordeaux Imaging Center. Using MATHLAB program, the images were analyzed after application of the Fourier transform to determine the most represented beat frequency.</div></div><div><h3>Results</h3><div>Under basal condition, asthmatic children BE were metabolically different from non-asthmatic children BE. Proteomic analysis, OCR and glycolytic enzymes expression indicated that asthmatic BE were using more glucose through glycolysis rather that mitochondrial metabolism. RV infection aggravate the shift within non-asthmatic BE. In association, we observed a defective ciliary beating frequency and efficiency in asthmatic children BE compared to non-asthmatic children BE.</div></div><div><h3>Conclusion</h3><div>Our study revealed that non-asthmatic and asthmatic children BE appeared metabolically different, in basal conditions but also after RV infection. BE barrier functions seemed less efficient in asthmatic children BE compared to non-asthmatic BE. To go further, we will deepen how RV infection ca","PeriodicalId":21548,"journal":{"name":"Revue des maladies respiratoires","volume":"42 4","pages":"Pages 202-203"},"PeriodicalIF":0.5,"publicationDate":"2025-04-01","publicationTypes":"Journal Article","fieldsOfStudy":null,"isOpenAccess":false,"openAccessPdf":"","citationCount":null,"resultStr":null,"platform":"Semanticscholar","paperid":"143791877","PeriodicalName":null,"FirstCategoryId":null,"ListUrlMain":null,"RegionNum":4,"RegionCategory":"医学","ArticlePicture":[],"TitleCN":null,"AbstractTextCN":null,"PMCID":"","EPubDate":null,"PubModel":null,"JCR":null,"JCRName":null,"Score":null,"Total":0}
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BPCO et cœur : le profil des exacerbations BPCO chez « les patients avec vs sans comorbidités cardiovasculaire » 慢性阻塞性肺病与心脏：“有与没有心血管共病的患者”的慢性阻塞性肺病加重概况
IF 0.5 4区 医学 Q4 RESPIRATORY SYSTEM
Revue des maladies respiratoires
Pub Date : 2025-04-01 DOI: 10.1016/j.rmr.2025.02.052
K.H. Rahoui, F.Z. Benikhlef

Introduction

La broncho-pneumopathie chronique obstructive et les cardiopathies partagent plusieurs facteurs de risque en commun, leur association est fréquente. Cette comorbidité semble influencer la prise en charge des patients hospitalisés pour exacerbation et peut être fatale. L’objectif de notre travail est de comparer les caractéristiques des EBPCO chez des patients avec et sans cardiopathie.

Méthodes

Nous avons mené une étude rétrospective étalée sur 3 ans, entre janvier 2021 et juillet 2024, portant sur 79 dossiers de patients BPCO hospitalisés au service des maladies respiratoires au cours des exacerbations à l’EPH des Frères Chenafa Mechria Naama répartis en deux groupes. Le groupe 1 comporte 25 patients ayant une comorbidité cardiovasculaire, le groupe 2 comprend 54 patients sans comorbidité cardiovasculaire.

Résultats

Deux groupes distincts de patients avec cardiopathie (1) vs sans (1) sont constitués en fonction de l’âge, le sexe, le tabagisme, les symptômes d’admission, les étiologies des EBPCO, l’évolution. La moyenne d’âge est de 67,24 dans le groupe (1) vs 64,03 dans groupe (2) avec une nette prédominance masculine dans les deux groupes. Le tabagisme est rapporté dans 92 % des patients groupe (1) avec une moyenne de 48PA vs 88 % dans le groupe (2) avec une moyenne de 50PA. On note que les symptômes prédominants lors EBPCO respectivement chez groupe (1) dyspnée à 100 %, toux à 84 % désaturation à 80 % lorsque la douleur thoracique remarquée chez 20 % tandis que le groupe (2) la prédominance pour la toux puis la désaturaion à 70 %, dyspnée à 77 %, et douleur thoracique à 33 %. Par ailleurs, le diagnostic étiologique est majoré par les causes infectieuses dans les deux groupes, 64 % groupe (1) et 55 groupes (2), l’insuffisance cardiaque est retrouvé dans 28 % dans groupe (1) vs 9 % pour le groupe (2), tandis que pneumothorax retrouvé dans 4 % dans le groupe (1) vs 24 % dans le groupe (2), l’embolie pulmonaire trouvé dans 4 % dans le groupe (1) vs 5 % dans groupe (2). Les EBPCO idiopathiques retrouvés seulement dans le groupe (2) à 7 %. Quand à l’évolution, celle-ci retrouve un pourcentage d’amélioration estimée à 72 % chez groupe (1) vs 85 % pour le groupe (2), alors que les patients orientés au service de réanimation estimée à 16 % pour le groupe (1) vs 9 % pour le groupe (2). Les patients décédés sont estimés à 12 % pour le groupe (1) vs 5 % pour le groupe (2).

Conclusion

Ces résultats indiquent que la comorbidité cardiovasculaire augmente le risque d’EBPCO toute en mettant en jeu le pronostic vital.
慢性阻塞性肺病和心脏病有几个共同的危险因素，它们经常联合。这种共病似乎会影响住院患者的护理，使其加重，可能是致命的。我们工作的目的是比较心脏病患者和非心脏病患者的EBPCO特征。方法我们进行了一项为期3年的回顾性研究，从2021年1月到2024年7月，涉及79名在Chenafa Mechria Naama兄弟EPH加重期间因呼吸系统疾病住院的BPCO患者，分为两组。第一组有25例心血管疾病患者，第二组有54例无心血管疾病患者。根据年龄、性别、吸烟、入院症状、慢性阻塞性肺病病因和进化，心脏病患者(1)与非心脏病患者(1)分为两组。第(1)组的平均年龄为67.24岁，第(2)组的平均年龄为64.03岁，两组均以男性为主。在平均为48PA的组(1)中，92%的患者报告吸烟，而在平均为50PA的组(2)中，88%的患者报告吸烟。当中指出,主要的症状时EBPCO分别100%股(1)呼吸困难,咳嗽时疏通的84%增至80%胸痛到员工家里20%,而该集团(2)止咳为主,然后désaturaion至70%,胸痛和呼吸困难到77%至33%。此外,病因诊断被传染的原因加上两组,1组(64%)和55组(2)、心力衰竭是发现在小组中有28% (1)vs 9%(2组),而气胸4%在乐队中发现(1)(2)vs . 24%在乐队中发现,肺栓塞组中的4% 5% (1)vs中的群体。(2)EBPCO idiopathiques发现仅在小组(2)下降到7%。当演变,该股身上找一个改善的比例估计为72% (1)vs 85%(2组),而面向服务于患者急救小组估计为16% (1)vs集团9%的人。(2)患者死亡小组估计为12% (1)vs组为5%(2)结果表明合并症.ConclusionCes心血管风险增加d’EBPCO任何突出游戏的预后至关重要。
{"title":"BPCO et cœur : le profil des exacerbations BPCO chez « les patients avec vs sans comorbidités cardiovasculaire »","authors":"K.H. Rahoui,&nbsp;F.Z. Benikhlef","doi":"10.1016/j.rmr.2025.02.052","DOIUrl":"10.1016/j.rmr.2025.02.052","url":null,"abstract":"<div><h3>Introduction</h3><div>La broncho-pneumopathie chronique obstructive et les cardiopathies partagent plusieurs facteurs de risque en commun, leur association est fréquente. Cette comorbidité semble influencer la prise en charge des patients hospitalisés pour exacerbation et peut être fatale. L’objectif de notre travail est de comparer les caractéristiques des EBPCO chez des patients avec et sans cardiopathie.</div></div><div><h3>Méthodes</h3><div>Nous avons mené une étude rétrospective étalée sur 3 ans, entre janvier 2021 et juillet 2024, portant sur 79 dossiers de patients BPCO hospitalisés au service des maladies respiratoires au cours des exacerbations à l’EPH des Frères Chenafa Mechria Naama répartis en deux groupes. Le groupe 1 comporte 25 patients ayant une comorbidité cardiovasculaire, le groupe 2 comprend 54 patients sans comorbidité cardiovasculaire.</div></div><div><h3>Résultats</h3><div>Deux groupes distincts de patients avec cardiopathie (1) vs sans (1) sont constitués en fonction de l’âge, le sexe, le tabagisme, les symptômes d’admission, les étiologies des EBPCO, l’évolution. La moyenne d’âge est de 67,24 dans le groupe (1) vs 64,03 dans groupe (2) avec une nette prédominance masculine dans les deux groupes. Le tabagisme est rapporté dans 92 % des patients groupe (1) avec une moyenne de 48PA vs 88 % dans le groupe (2) avec une moyenne de 50PA. On note que les symptômes prédominants lors EBPCO respectivement chez groupe (1) dyspnée à 100 %, toux à 84 % désaturation à 80 % lorsque la douleur thoracique remarquée chez 20 % tandis que le groupe (2) la prédominance pour la toux puis la désaturaion à 70 %, dyspnée à 77 %, et douleur thoracique à 33 %. Par ailleurs, le diagnostic étiologique est majoré par les causes infectieuses dans les deux groupes, 64 % groupe (1) et 55 groupes (2), l’insuffisance cardiaque est retrouvé dans 28 % dans groupe (1) vs 9 % pour le groupe (2), tandis que pneumothorax retrouvé dans 4 % dans le groupe (1) vs 24 % dans le groupe (2), l’embolie pulmonaire trouvé dans 4 % dans le groupe (1) vs 5 % dans groupe (2). Les EBPCO idiopathiques retrouvés seulement dans le groupe (2) à 7 %. Quand à l’évolution, celle-ci retrouve un pourcentage d’amélioration estimée à 72 % chez groupe (1) vs 85 % pour le groupe (2), alors que les patients orientés au service de réanimation estimée à 16 % pour le groupe (1) vs 9 % pour le groupe (2). Les patients décédés sont estimés à 12 % pour le groupe (1) vs 5 % pour le groupe (2).</div></div><div><h3>Conclusion</h3><div>Ces résultats indiquent que la comorbidité cardiovasculaire augmente le risque d’EBPCO toute en mettant en jeu le pronostic vital.</div></div>","PeriodicalId":21548,"journal":{"name":"Revue des maladies respiratoires","volume":"42 4","pages":"Page 207"},"PeriodicalIF":0.5,"publicationDate":"2025-04-01","publicationTypes":"Journal Article","fieldsOfStudy":null,"isOpenAccess":false,"openAccessPdf":"","citationCount":null,"resultStr":null,"platform":"Semanticscholar","paperid":"143791802","PeriodicalName":null,"FirstCategoryId":null,"ListUrlMain":null,"RegionNum":4,"RegionCategory":"医学","ArticlePicture":[],"TitleCN":null,"AbstractTextCN":null,"PMCID":"","EPubDate":null,"PubModel":null,"JCR":null,"JCRName":null,"Score":null,"Total":0}
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Jacketed respiratory inductive plethysmography in rats: A translational non-invasive method for cardiorespiratory exercise monitoring 大鼠夹套呼吸感应式胸压测量法：心肺运动监测的非侵入性转化方法
IF 0.5 4区 医学 Q4 RESPIRATORY SYSTEM
Revue des maladies respiratoires
Pub Date : 2025-04-01 DOI: 10.1016/j.rmr.2025.02.090
A. Cambier , S. Tanguy , T. Flenet , F. Boucher

Introduction

Respiratory inductive plethysmography (RIP) is one of the least restrictive methods for evaluating pulmonary ventilation. It has been used in humans since the 1980s as one of the clinical tests for functional exploration of the respiratory system under different conditions (sleep, rest or exercise) in healthy and in respiratory pathology patients. This method has been adapted and integrated into jacketed telemetry systems used in preclinical large animal research (safety pharmacology, fundamental or applied research, etc.). Thanks to the recent miniaturisation of jacketed telemetric systems, a new solution is available for assessing respiratory function combined with ECG in small mammals [1] (i.e. rats). As exercise was initially used to validate the measurement accuracy of dual-band respiratory inductance plethysmography in humans, it was of interest to qualify this solution in a similar way in rats. The aim is to assess the feasibility of a translational model using this technology to monitor physiological changes associated with exercise on a treadmill.

Methods

For this purpose, male Wistar rats (n = 10.8-9 weeks old) were exposed to an incremental treadmill exercise protocol with speed levels from 5 to 45 cm. s-1. Respiratory parameters (respiratory rate (RespR), minute ventilation (VM), Tidal volume (VT)) and peak inspiratory and expiratory flow (PIF, PEF, PENH) as well as cardiac (heart rate (HR)) and activity level (AL) were continuously monitored and analyzed over the last 30 seconds of each level.

Results

All animals were successfully fitted with the device and returned to their home cages. The control values measured after stabilization were for RespR 165 ± 8 brpm, HR 407 ± 9 bpm and AL 24 ± 4 mg. At least all animals ran successfully on the treadmill with the vest up to 35 cm/sec (n = 10), some reaching 45 cm/sec (n = 6). For the maximum plateau, exercise induced a significant physiological increase (Fig. 1) in respiratory parameters (RespR +74%, 116 ± 26 brpm, P < 0.01**//MV +334%, 1099 ± 197 mL. min-1, P < 0.01**//VT +197%, 4 ± 1 mL, P < 0.01**), as well as HR (+36%, 140 ± 13 bpm, P < 0.05*) and AL (+2358%, 504 ± 57 bpm, P < 0.05*). PIF and PEF showed a significant increase of 86 ± 9 ml. s-1 and 52 ± 11 mL. s- respectively. enhanced Pause (PENH) remained stable during exercise indicating
呼吸诱导容积描记（RIP）是评价肺通气的一种限制性最小的方法。自20世纪80年代以来，它一直用于人体，作为健康和呼吸系统病理患者在不同条件下（睡眠，休息或运动）呼吸系统功能探索的临床试验之一。该方法已被改编并集成到临床前大型动物研究（安全药理学、基础或应用研究等）中使用的夹套遥测系统中。由于最近夹套遥测系统的小型化，一种新的解决方案可用于评估小型哺乳动物[1]（即大鼠）结合ECG的呼吸功能。由于运动最初被用于验证人类双波段呼吸感应容积描记仪的测量准确性，因此在大鼠中以类似的方式验证该溶液是有意义的。目的是评估利用该技术监测与跑步机运动相关的生理变化的转化模型的可行性。为此，将雄性Wistar大鼠（n = 10.8-9周龄）暴露于速度水平为5至45 cm的增量跑步机运动方案中。s - 1。连续监测呼吸参数(呼吸频率（RespR）、分气量（VM）、潮气量（VT）、吸气和呼气峰值流量（PIF、PEF、PENH）以及心率（HR）和活动水平（AL），并分析每个水平的最后30秒。结果所有动物均成功安装该装置，并返回家笼。稳定后测量的控制值为RespR 165±8 bpm， HR 407±9 bpm和AL 24±4 mg。至少所有的动物在跑步机上都能成功地跑到35厘米/秒（n = 10），有些动物达到45厘米/秒（n = 6）。在最大的平台上，运动引起了呼吸参数的显著生理增加（图1）(RespR +74%, 116±26 brpm， P和lt；0.01**//MV +334%, 1099±197 mL. min-1, P <；0.01**//VT +197%, 4±1ml, P <；0.01 * *),以及人力资源(+ 36%,140±13 bpm, P & lt;0.05*)和AL(+2358%, 504±57 bpm, P <；0.05 *)。PIF和PEF分别显著增加86±9 ml. s-1和52±11 ml. s-1。增强暂停（PENH）在运动期间保持稳定，表明气流限制没有显著变化。结论该套可用于大鼠标准强迫运动过程中呼吸参数适应的无创监测。使用方便，动物耐受性好。这种替代方法可用于改进运动方案中的呼吸监测，并为研究各种模型的病理和/或药理表型改变提供了新的视角。
{"title":"Jacketed respiratory inductive plethysmography in rats: A translational non-invasive method for cardiorespiratory exercise monitoring","authors":"A. Cambier ,&nbsp;S. Tanguy ,&nbsp;T. Flenet ,&nbsp;F. Boucher","doi":"10.1016/j.rmr.2025.02.090","DOIUrl":"10.1016/j.rmr.2025.02.090","url":null,"abstract":"<div><h3>Introduction</h3><div>Respiratory inductive plethysmography (RIP) is one of the least restrictive methods for evaluating pulmonary ventilation. It has been used in humans since the 1980s as one of the clinical tests for functional exploration of the respiratory system under different conditions (sleep, rest or exercise) in healthy and in respiratory pathology patients. This method has been adapted and integrated into jacketed telemetry systems used in preclinical large animal research (safety pharmacology, fundamental or applied research, etc.). Thanks to the recent miniaturisation of jacketed telemetric systems, a new solution is available for assessing respiratory function combined with ECG in small mammals <span><span>[1]</span></span> (i.e. rats). As exercise was initially used to validate the measurement accuracy of dual-band respiratory inductance plethysmography in humans, it was of interest to qualify this solution in a similar way in rats. The aim is to assess the feasibility of a translational model using this technology to monitor physiological changes associated with exercise on a treadmill.</div></div><div><h3>Methods</h3><div>For this purpose, male Wistar rats (<em>n</em> <!-->=<!--> <!-->10.8-9 weeks old) were exposed to an incremental treadmill exercise protocol with speed levels from 5 to 45<!--> <!-->cm. s-1. Respiratory parameters (respiratory rate (RespR), minute ventilation (VM), Tidal volume (VT)) and peak inspiratory and expiratory flow (PIF, PEF, PENH) as well as cardiac (heart rate (HR)) and activity level (AL) were continuously monitored and analyzed over the last 30<!--> <!-->seconds of each level.</div></div><div><h3>Results</h3><div>All animals were successfully fitted with the device and returned to their home cages. The control values measured after stabilization were for RespR 165<!--> <!-->±<!--> <!-->8<!--> <!-->brpm, HR 407<!--> <!-->±<!--> <!-->9<!--> <!-->bpm and AL 24<!--> <!-->±<!--> <!-->4<!--> <!-->mg. At least all animals ran successfully on the treadmill with the vest up to 35<!--> <!-->cm/sec (<em>n</em> <!-->=<!--> <!-->10), some reaching 45<!--> <!-->cm/sec (<em>n</em> <!-->=<!--> <!-->6). For the maximum plateau, exercise induced a significant physiological increase (<span><span>Fig. 1</span></span>) in respiratory parameters (RespR +74%, 116<!--> <!-->±<!--> <!-->26 brpm, <em>P</em> <!-->&lt;<!--> <!-->0.01**//MV +334%, 1099<!--> <!-->±<!--> <!-->197<!--> <!-->mL. min-1, <em>P</em> <!-->&lt;<!--> <!-->0.01**//VT +197%, 4<!--> <!-->±<!--> <!-->1<!--> <!-->mL, <em>P</em> <!-->&lt;<!--> <!-->0.01**), as well as HR (+36%, 140<!--> <!-->±<!--> <!-->13 bpm, <em>P</em> <!-->&lt;<!--> <!-->0.05*) and AL (+2358%, 504<!--> <!-->±<!--> <!-->57 bpm, <em>P</em> <!-->&lt;<!--> <!-->0.05*). PIF and PEF showed a significant increase of 86<!--> <!-->±<!--> <!-->9<!--> <!-->ml. s-1 and 52<!--> <!-->±<!--> <!-->11<!--> <!-->mL. s- respectively. enhanced Pause (PENH) remained stable during exercise indicating ","PeriodicalId":21548,"journal":{"name":"Revue des maladies respiratoires","volume":"42 4","pages":"Page 227"},"PeriodicalIF":0.5,"publicationDate":"2025-04-01","publicationTypes":"Journal Article","fieldsOfStudy":null,"isOpenAccess":false,"openAccessPdf":"","citationCount":null,"resultStr":null,"platform":"Semanticscholar","paperid":"143792058","PeriodicalName":null,"FirstCategoryId":null,"ListUrlMain":null,"RegionNum":4,"RegionCategory":"医学","ArticlePicture":[],"TitleCN":null,"AbstractTextCN":null,"PMCID":"","EPubDate":null,"PubModel":null,"JCR":null,"JCRName":null,"Score":null,"Total":0}
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Soulager la dyspnée persistante chez les patients atteints de sclérose latérale amyotrophique traités par ventilation non invasive par la réalité virtuelle immersive : étude RVI-SLA 缓解肌萎缩性侧索硬化症患者的持续性呼吸困难：RVI-SLA研究
IF 0.5 4区 医学 Q4 RESPIRATORY SYSTEM
Revue des maladies respiratoires
Pub Date : 2025-04-01 DOI: 10.1016/j.rmr.2025.02.088
J. Lasserre , D. Jimenez , C. Cantero , D. Adler , A. Nierding , T. Similowski , C. Morélot-Panzini

Introduction

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative rare affectant le motoneurone. Sur le plan respiratoire, la maladie peut se compliquer d’une insuffisance respiratoire chronique en lien avec la dysfonction diaphragmatique, prise en charge par ventilation non invasive (VNI). Certains patients présentent malgré la VNI une dyspnée persistante. Des thérapeutiques non médicamenteuses, telles que la musicothérapie, l’hypnose médicale et la réalité virtuelle immersive (RVI) semblent bénéfiques sur certaines formes de dyspnée et pourraient agir en ciblant le traitement cérébral de la sensation de dyspnée. Nous faisons l’hypothèse que la RVI combinée à un accompagnement hypnotique diminue significativement la dyspnée persistante des patients atteints de SLA appareillés par VNI au long cours avec un effet supérieur à celui de la musicothérapie.

Méthodes

Cette étude interventionnelle, en cross-over, inclut des patients atteints de SLA, appareillés par VNI, présentant une dyspnée au repos. Les patients effectuent une séance de RVI et une séance d’écoute musicale de 15 minutes chacune, en ventilation spontanée ou sous VNI selon leur dépendance ventilatoire, séparées par une période de latence de 60 minutes, selon la randomisation. La dyspnée est évaluée à l’aide du questionnaire Multidimensional Dyspnea Profile à l’état de base et après chacune des interventions. Chez un sous-groupe de patients, est réalisée, en sus, une mesure de l’activité électromyographique de muscles inspiratoires extra-diaphragmatiques.

Résultats

Les données chez 16 patients montrent à l’état de base un score A1 (composante affective immédiate) médian à 5,0[3,3–7,0]/10, un score sensoriel QS à 22,5[8,3–32,3]/50 et un score émotionnel A2 à 14,5[4,3–33,8]/50. Pendant la RVI, les scores A1, QS et A2 diminuent respectivement à 4,0[2,0–5,0], 15,0[5,0–23,0] et 5,0[0,0–12,0]. Pendant la musique, les score A1, QS et A2 diminuent respectivement à 2,0[1,0–6,0], 9,5[1,3–21,8] et 1,0[0,0–21,5]. La variation des scores est supérieure à la MCID avec chacune des interventions. Un test de Friedman a révélé une différence significative parmi les mesures répétées pour les scores A1 (p = 0,0296) et A2 (p = 0,0109) mais pas pour QS. Il n’existe pas de différence significative entre la RVI et la musique. Il n’y a pas de modification significative de l’activation des muscles scalène et parasternal intercostal associée à la RVI ou à l’écoute de la musique.

Conclusion

Ces résultats montrent que la RVI et la musicothérapie soulagent la dyspnée des patients atteints de SLA sans effet supérieur de la RVI et sans modification de la commande ventilatoire.
肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种罕见的影响运动神经元的神经退行性疾病。在呼吸系统方面，这种疾病可能因与横膈膜功能障碍相关的慢性呼吸衰竭而复杂化，横膈膜功能障碍是通过无创通气（NAV）控制的。尽管有NV，一些患者仍然表现出持续的呼吸困难。非药物疗法，如音乐疗法、医学催眠和沉浸式虚拟现实（IVR），似乎对某些类型的呼吸困难是有益的，并可能通过针对呼吸困难感觉的大脑治疗发挥作用。我们假设，RIV与催眠辅助相结合，在长期内显著减少VNI辅助的ALS患者的持续呼吸困难，其效果优于音乐疗法。方法本介入性交叉研究包括在休息时呼吸困难的ALS患者，由VNI辅助。患者根据呼吸依赖情况，在自发通气或NAV下进行15分钟的RIV和音乐聆听疗程，间隔随机为60分钟。呼吸困难在基础阶段和每次干预后使用多维呼吸困难概况问卷进行评估。在一组患者中，还对隔膜外呼吸肌肉的电泳活动进行了测量。结果16例患者的数据显示，A1（直接情感成分）中值为5.0[3.3 - 7.0]/10，感觉QS得分为22.5[8.3 - 32.3]/50，情绪A2得分为14.5[4.3 - 33.8]/50。在RIV期间，A1、QS和A2分别下降到4.0[2.0 - 5.0]、15.0[5.0 - 23.0]和5.0[0.0 - 12.0]。在音乐中，A1、QS和A2的分数分别下降到2.0[1.0 - 6.0]、9.5[1.3 - 21.8]和1.0[0.0 - 21.5]。每次干预的分数变化都大于MCID。弗里德曼的一项测试显示，A1 （p = 0.0296）和A2 （p = 0.0109）的重复测量值之间存在显著差异，但QS没有。RIV和音乐之间没有显著的区别。与RIV或听音乐相关的肩胛骨和肋间副肌的激活没有显著变化。结论：这些结果表明，RIV和音乐疗法可以缓解ALS患者的呼吸困难，而RIV的效果没有增加，也没有改变呼吸控制。
{"title":"Soulager la dyspnée persistante chez les patients atteints de sclérose latérale amyotrophique traités par ventilation non invasive par la réalité virtuelle immersive : étude RVI-SLA","authors":"J. Lasserre ,&nbsp;D. Jimenez ,&nbsp;C. Cantero ,&nbsp;D. Adler ,&nbsp;A. Nierding ,&nbsp;T. Similowski ,&nbsp;C. Morélot-Panzini","doi":"10.1016/j.rmr.2025.02.088","DOIUrl":"10.1016/j.rmr.2025.02.088","url":null,"abstract":"<div><h3>Introduction</h3><div>La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative rare affectant le motoneurone. Sur le plan respiratoire, la maladie peut se compliquer d’une insuffisance respiratoire chronique en lien avec la dysfonction diaphragmatique, prise en charge par ventilation non invasive (VNI). Certains patients présentent malgré la VNI une dyspnée persistante. Des thérapeutiques non médicamenteuses, telles que la musicothérapie, l’hypnose médicale et la réalité virtuelle immersive (RVI) semblent bénéfiques sur certaines formes de dyspnée et pourraient agir en ciblant le traitement cérébral de la sensation de dyspnée. Nous faisons l’hypothèse que la RVI combinée à un accompagnement hypnotique diminue significativement la dyspnée persistante des patients atteints de SLA appareillés par VNI au long cours avec un effet supérieur à celui de la musicothérapie.</div></div><div><h3>Méthodes</h3><div>Cette étude interventionnelle, en cross-over, inclut des patients atteints de SLA, appareillés par VNI, présentant une dyspnée au repos. Les patients effectuent une séance de RVI et une séance d’écoute musicale de 15<!--> <!-->minutes chacune, en ventilation spontanée ou sous VNI selon leur dépendance ventilatoire, séparées par une période de latence de 60<!--> <!-->minutes, selon la randomisation. La dyspnée est évaluée à l’aide du questionnaire <em>Multidimensional Dyspnea Profile</em> à l’état de base et après chacune des interventions. Chez un sous-groupe de patients, est réalisée, en sus, une mesure de l’activité électromyographique de muscles inspiratoires extra-diaphragmatiques.</div></div><div><h3>Résultats</h3><div>Les données chez 16 patients montrent à l’état de base un score A1 (composante affective immédiate) médian à 5,0[3,3–7,0]/10, un score sensoriel QS à 22,5[8,3–32,3]/50 et un score émotionnel A2 à 14,5[4,3–33,8]/50. Pendant la RVI, les scores A1, QS et A2 diminuent respectivement à 4,0[2,0–5,0], 15,0[5,0–23,0] et 5,0[0,0–12,0]. Pendant la musique, les score A1, QS et A2 diminuent respectivement à 2,0[1,0–6,0], 9,5[1,3–21,8] et 1,0[0,0–21,5]. La variation des scores est supérieure à la MCID avec chacune des interventions. Un test de Friedman a révélé une différence significative parmi les mesures répétées pour les scores A1 (<em>p</em> <!-->=<!--> <!-->0,0296) et A2 (<em>p</em> <!-->=<!--> <!-->0,0109) mais pas pour QS. Il n’existe pas de différence significative entre la RVI et la musique. Il n’y a pas de modification significative de l’activation des muscles scalène et parasternal intercostal associée à la RVI ou à l’écoute de la musique.</div></div><div><h3>Conclusion</h3><div>Ces résultats montrent que la RVI et la musicothérapie soulagent la dyspnée des patients atteints de SLA sans effet supérieur de la RVI et sans modification de la commande ventilatoire.</div></div>","PeriodicalId":21548,"journal":{"name":"Revue des maladies respiratoires","volume":"42 4","pages":"Page 226"},"PeriodicalIF":0.5,"publicationDate":"2025-04-01","publicationTypes":"Journal Article","fieldsOfStudy":null,"isOpenAccess":false,"openAccessPdf":"","citationCount":null,"resultStr":null,"platform":"Semanticscholar","paperid":"143791412","PeriodicalName":null,"FirstCategoryId":null,"ListUrlMain":null,"RegionNum":4,"RegionCategory":"医学","ArticlePicture":[],"TitleCN":null,"AbstractTextCN":null,"PMCID":"","EPubDate":null,"PubModel":null,"JCR":null,"JCRName":null,"Score":null,"Total":0}
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