Pub Date : 2025-04-01DOI: 10.1016/j.rmr.2025.02.038
M. Lokietek , H. Rouzé , M. Perceval , T. Vidal , M. Viprey , Q. Reynaud
<div><h3>Introduction</h3><div>La mucoviscidose est une maladie génétique rare causée par la mutation du gène codant pour la protéine CFTR. Elle se caractérise par une atteinte multi-systémique, en particulier au niveau du système respiratoire, qui constitue la principale cause de décès. Les progrès récents ont conduit au développement de nouveaux traitements modulateurs du CFTR, notamment la combinaison elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor (ETI. Ces traitements ont considérablement amélioré les résultats cliniques des patients, en diminuant les symptômes respiratoires tels que l’encombrement et les exacerbations <span><span>[1]</span></span>, ce qui pourrait entraîner une diminution du recours aux techniques de kinésithérapie respiratoire (KR) <span><span>[2]</span></span>.</div></div><div><h3>Méthode</h3><div>Faire un état des lieux des pratiques de KR chez des patients adultes sous ETI, et analyser la corrélation entre la KR et l’état clinique. Étude transversale monocentrique exploratoire Des questionnaires d’analyse des pratiques ont été soumis aux patients sélectionnés, ainsi qu’à leurs MK hospitaliers et aux MK libéraux de la région prenant régulièrement en charge de tels patients. Les données cliniques des patients ont été extraites de leurs dossiers médicaux du CRCM.</div></div><div><h3>Résultats</h3><div>7 mk hospitaliers, et 7 libéraux ont répondu aux questionnaires. Parmi les MK hospitaliers, 71,43 % déclarent consacrer plus de temps de séance au drainage bronchique (DB) qu’au réentraînement à l’effort (RE). De plus, 57,14 % des MK hospitaliers disent avoir modifié le contenu de leurs séances depuis la mise sur le marché des ETI. Environ 60 % des MK hospitaliers affirment passer moins de temps au DB, tandis que 40 % consacrent davantage de temps au RE. Tous les MK libéraux sondés relatent réaliser des manœuvres de DB auprès de ces patients, et 57,14 % font également du RE. Tous les MK libéraux sondés rapportent utiliser le drainage autogène comme manœuvre de DB. Les autres techniques mentionnées incluent les EDIC (57,14 %), ainsi que les AFE et ELTGOL (42,86 %). En outre, tous déclarent utiliser la PEP oscillante et la sangle thoracique durant leurs séances. La majorité rapporte que leurs séances durent entre 30 et 60<!--> <!-->minutes (57,14 %). Une proportion égale indique proposer autant de RE que de DB durant leurs séances. Les répondants ont en moyenne coté la nécessité de réaliser du RE à 6/10 (???? 2,93) et le DB à 7,29/10 (???? 2,12). La phase d’analyse des données relatives aux patients est en cours (même si elle sera terminée le jour du congrès et pourra être présentée.</div></div><div><h3>Conclusion</h3><div>Cette étude met en lumière la transformation de la prise en charge kinésithérapique depuis la mise sur le marché des ETI, malgré une propension toujours importante des MK à pratiquer des manœuvres de DB, malgré l’amélioration de la clairance mucociliaire apportée par les ETI. Des études approfondies de haut niveau de preuve
{"title":"Mucoviscidose et impact du kaftrio sur la kinésithérapie respiratoire","authors":"M. Lokietek , H. Rouzé , M. Perceval , T. Vidal , M. Viprey , Q. Reynaud","doi":"10.1016/j.rmr.2025.02.038","DOIUrl":"10.1016/j.rmr.2025.02.038","url":null,"abstract":"<div><h3>Introduction</h3><div>La mucoviscidose est une maladie génétique rare causée par la mutation du gène codant pour la protéine CFTR. Elle se caractérise par une atteinte multi-systémique, en particulier au niveau du système respiratoire, qui constitue la principale cause de décès. Les progrès récents ont conduit au développement de nouveaux traitements modulateurs du CFTR, notamment la combinaison elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor (ETI. Ces traitements ont considérablement amélioré les résultats cliniques des patients, en diminuant les symptômes respiratoires tels que l’encombrement et les exacerbations <span><span>[1]</span></span>, ce qui pourrait entraîner une diminution du recours aux techniques de kinésithérapie respiratoire (KR) <span><span>[2]</span></span>.</div></div><div><h3>Méthode</h3><div>Faire un état des lieux des pratiques de KR chez des patients adultes sous ETI, et analyser la corrélation entre la KR et l’état clinique. Étude transversale monocentrique exploratoire Des questionnaires d’analyse des pratiques ont été soumis aux patients sélectionnés, ainsi qu’à leurs MK hospitaliers et aux MK libéraux de la région prenant régulièrement en charge de tels patients. Les données cliniques des patients ont été extraites de leurs dossiers médicaux du CRCM.</div></div><div><h3>Résultats</h3><div>7 mk hospitaliers, et 7 libéraux ont répondu aux questionnaires. Parmi les MK hospitaliers, 71,43 % déclarent consacrer plus de temps de séance au drainage bronchique (DB) qu’au réentraînement à l’effort (RE). De plus, 57,14 % des MK hospitaliers disent avoir modifié le contenu de leurs séances depuis la mise sur le marché des ETI. Environ 60 % des MK hospitaliers affirment passer moins de temps au DB, tandis que 40 % consacrent davantage de temps au RE. Tous les MK libéraux sondés relatent réaliser des manœuvres de DB auprès de ces patients, et 57,14 % font également du RE. Tous les MK libéraux sondés rapportent utiliser le drainage autogène comme manœuvre de DB. Les autres techniques mentionnées incluent les EDIC (57,14 %), ainsi que les AFE et ELTGOL (42,86 %). En outre, tous déclarent utiliser la PEP oscillante et la sangle thoracique durant leurs séances. La majorité rapporte que leurs séances durent entre 30 et 60<!--> <!-->minutes (57,14 %). Une proportion égale indique proposer autant de RE que de DB durant leurs séances. Les répondants ont en moyenne coté la nécessité de réaliser du RE à 6/10 (???? 2,93) et le DB à 7,29/10 (???? 2,12). La phase d’analyse des données relatives aux patients est en cours (même si elle sera terminée le jour du congrès et pourra être présentée.</div></div><div><h3>Conclusion</h3><div>Cette étude met en lumière la transformation de la prise en charge kinésithérapique depuis la mise sur le marché des ETI, malgré une propension toujours importante des MK à pratiquer des manœuvres de DB, malgré l’amélioration de la clairance mucociliaire apportée par les ETI. Des études approfondies de haut niveau de preuve","PeriodicalId":21548,"journal":{"name":"Revue des maladies respiratoires","volume":"42 4","pages":"Pages 200-201"},"PeriodicalIF":0.5,"publicationDate":"2025-04-01","publicationTypes":"Journal Article","fieldsOfStudy":null,"isOpenAccess":false,"openAccessPdf":"","citationCount":null,"resultStr":null,"platform":"Semanticscholar","paperid":"143791874","PeriodicalName":null,"FirstCategoryId":null,"ListUrlMain":null,"RegionNum":4,"RegionCategory":"医学","ArticlePicture":[],"TitleCN":null,"AbstractTextCN":null,"PMCID":"","EPubDate":null,"PubModel":null,"JCR":null,"JCRName":null,"Score":null,"Total":0}
Pub Date : 2025-04-01DOI: 10.1016/j.rmr.2025.02.053
C.-H. Yegen , C. Boucheniata , M. Bourenane , C. Macias , C. Buissot , M. Georgopoulos , M. Cazaunau , A. Bergé , A. Der Vartanian , R. Souktani , R. Epaud , S.N. Pandis , P. Coll , S. Lanone
La mucoviscidose [Cystic fibrosis (CF) en anglais] est une maladie génétique caractérisée par une perte progressive de la fonction pulmonaire, une obstruction des voies aériennes et des exacerbations fréquentes. Cependant, les patients atteints de CF présentant la même mutation du canal CFTR ont une évolution clinique différente, indiquant l’implication de facteurs autres que la génétique, à savoir l’exposome. Nous avons choisi d’étudier plus spécifiquement deux éléments de l’exposome : l’anxiété et la pollution atmosphérique. Des souris femelles de la lignées Cftrtm1EUR sauvages (+/+) et CF (d/d) ont été préconditionnées à un protocole d’anxiété pendant quatorze jours suivis par une exposition aiguë à une atmosphère simulée complexe (type Paris) pendant trois jours. L’analyse pulmonaire à l’échelle morphologique, cellulaire et moléculaire a été effectuée après prélèvements des tissus pulmonaires. Le lavage broncho-alvéolaire a été utilisé pour l’analyse cellulaire et biochimique et les prélèvements sanguins pour évaluer les réponses systémiques. Les résultats préliminaires obtenus, montrent que l’anxiété n’impacte pas la masse corporelle des souris mais induit une sécrétion significative d’hormone de stress (corticostérone et ACTH) dans le sérum, une augmentation du nombre de macrophages dans le lavage broncho-alvéolaire ainsi qu’une augmentation de l’expression de marqueurs pulmonaires du stress oxydant (HO-1, GPx-A, Gstm1, Nrf2, Catalase, SOD1) dans le poumon des souris ++ et d/d. L’exposition à une atmosphère polluée type Paris induit une perte de masse corporelle chez les souris ++ et d/d, sans aucune modification du nombre de macrophages présents dans le lavage broncho-alvéolaire des souris ++ tandis que ce nombre se trouve augmenté chez les souris d/d. L’exposition à l’atmosphère type Paris n’impacte pas les marqueurs pulmonaires du stress oxydant. L’exposition combinée (pré-conditionnement au protocole d’anxiété suivi par une exposition à la pollution atmosphérique) n’a pas d’effet additionnel sur les différents critères biologiques étudiés.
En conclusion, l’anxiété suivie par une exposition à la pollution atmosphérique ne semble pas aggraver les modifications induites par une exposition à chaque élément de l’exposome pris individuellement, quel que soit le génotype des souris. Des analyses mécanistiques plus approfondies sont en cours pour mieux caractériser l’impact exact de cette co-exposition.
囊性纤维化（CF）是一种以肺功能逐渐丧失、气道阻塞和频繁加重为特征的遗传疾病。然而，具有相同CFTR通道突变的CF患者有不同的临床进化，这表明这与遗传以外的因素有关，即暴露组。我们选择更具体地研究暴露体的两个组成部分：焦虑和空气污染。野生Cftrtm1EUR（+/+）和CF （d/d）母鼠接受14天的焦虑方案，然后急性暴露在复杂的模拟环境（巴黎型）中3天。采集肺组织后进行形态、细胞和分子肺分析。支气管肺泡冲洗已被用于细胞和生化分析，以及血液样本，以评估系统反应。初步结果表明,焦虑n’impacte不但是诱导小鼠的体重意义应激激素(肾上腺皮质分泌血清)、支气管肺泡灌洗中巨噬细胞的数量增加以及增加肺部的氧化应激标志物的表达(HO-1、GPx-A Gstm1 Nrf2、过氧化氢酶、SOD1)在小鼠的肺+ d / d。暴露在巴黎式的污染空气中会导致小鼠体重下降，但支气管-肺泡洗涤过程中巨噬细胞的数量没有变化，而小鼠体重增加。暴露在典型的巴黎大气中不会影响肺部的氧化应激标志物。综合暴露（预先包装焦虑方案，然后暴露于空气污染）对所研究的各种生物标准没有额外影响。总之，无论小鼠的基因型如何，暴露于空气污染后的焦虑似乎不会加剧暴露于暴露体的每一个单独元素所引起的变化。目前正在进行更深入的机械分析，以更好地描述这次联合展览的确切影响。
{"title":"Impact d’un pré-conditionnement à de l’anxiété suivie d’une exposition à la pollution atmosphérique sur la physiopathologie de la mucoviscidose","authors":"C.-H. Yegen , C. Boucheniata , M. Bourenane , C. Macias , C. Buissot , M. Georgopoulos , M. Cazaunau , A. Bergé , A. Der Vartanian , R. Souktani , R. Epaud , S.N. Pandis , P. Coll , S. Lanone","doi":"10.1016/j.rmr.2025.02.053","DOIUrl":"10.1016/j.rmr.2025.02.053","url":null,"abstract":"<div><div>La mucoviscidose [Cystic fibrosis (CF) en anglais] est une maladie génétique caractérisée par une perte progressive de la fonction pulmonaire, une obstruction des voies aériennes et des exacerbations fréquentes. Cependant, les patients atteints de CF présentant la même mutation du canal CFTR ont une évolution clinique différente, indiquant l’implication de facteurs autres que la génétique, à savoir l’exposome. Nous avons choisi d’étudier plus spécifiquement deux éléments de l’exposome : l’anxiété et la pollution atmosphérique. Des souris femelles de la lignées Cftr<sup>tm1EUR</sup> sauvages (+/+) et CF (d/d) ont été préconditionnées à un protocole d’anxiété pendant quatorze jours suivis par une exposition aiguë à une atmosphère simulée complexe (type Paris) pendant trois jours. L’analyse pulmonaire à l’échelle morphologique, cellulaire et moléculaire a été effectuée après prélèvements des tissus pulmonaires. Le lavage broncho-alvéolaire a été utilisé pour l’analyse cellulaire et biochimique et les prélèvements sanguins pour évaluer les réponses systémiques. Les résultats préliminaires obtenus, montrent que l’anxiété n’impacte pas la masse corporelle des souris mais induit une sécrétion significative d’hormone de stress (corticostérone et ACTH) dans le sérum, une augmentation du nombre de macrophages dans le lavage broncho-alvéolaire ainsi qu’une augmentation de l’expression de marqueurs pulmonaires du stress oxydant (HO-1, GPx-A, Gstm1, Nrf2, Catalase, SOD<sub>1</sub>) dans le poumon des souris ++ et d/d. L’exposition à une atmosphère polluée type Paris induit une perte de masse corporelle chez les souris ++ et d/d, sans aucune modification du nombre de macrophages présents dans le lavage broncho-alvéolaire des souris ++ tandis que ce nombre se trouve augmenté chez les souris d/d. L’exposition à l’atmosphère type Paris n’impacte pas les marqueurs pulmonaires du stress oxydant. L’exposition combinée (pré-conditionnement au protocole d’anxiété suivi par une exposition à la pollution atmosphérique) n’a pas d’effet additionnel sur les différents critères biologiques étudiés.</div><div>En conclusion, l’anxiété suivie par une exposition à la pollution atmosphérique ne semble pas aggraver les modifications induites par une exposition à chaque élément de l’exposome pris individuellement, quel que soit le génotype des souris. Des analyses mécanistiques plus approfondies sont en cours pour mieux caractériser l’impact exact de cette co-exposition.</div></div>","PeriodicalId":21548,"journal":{"name":"Revue des maladies respiratoires","volume":"42 4","pages":"Page 208"},"PeriodicalIF":0.5,"publicationDate":"2025-04-01","publicationTypes":"Journal Article","fieldsOfStudy":null,"isOpenAccess":false,"openAccessPdf":"","citationCount":null,"resultStr":null,"platform":"Semanticscholar","paperid":"143791710","PeriodicalName":null,"FirstCategoryId":null,"ListUrlMain":null,"RegionNum":4,"RegionCategory":"医学","ArticlePicture":[],"TitleCN":null,"AbstractTextCN":null,"PMCID":"","EPubDate":null,"PubModel":null,"JCR":null,"JCRName":null,"Score":null,"Total":0}
Pub Date : 2025-04-01DOI: 10.1016/j.rmr.2025.02.077
A. Lebeau , N. Worbe , M. Brollo , H. Salvator , P. Devillier , A. Magnan , C. Tchérakian , Q. Marquant
Introduction
Les pneumopathies interstitielles diffuses (PID) sont des pathologies rares d’étiologies variées menant pour la plupart à la fibrose pulmonaire. Sur une cohorte de 220 atteints de PID fibrosantes suivis à l’hôpital Foch, 58 présentaient un taux de polynucléaires à éosinophiles (PNE) sanguin ≥ 0,3 g/L considéré comme élevé [1]. Bien que le rôle des PNE dans le développement et/ou l’exacerbation des PID ait été fortement suggéré [2], il n’a jamais été démontré. Nous émettons l’hypothèse que les PNE jouent un rôle dans la physiopathologie des PID. Ici, nous montrons in vitro que, selon leur statut d’activation, les PNE sont capables d’induire une transition épithélio-mésenchymateuse (TEM) sur les cellules épithéliales respiratoires.
Méthodes
Les PNE ont été isolés du sang de volontaires sains puis mis en coculture, après vérification de leur pureté par cytométrie en flux (90 %), avec des lignées épithéliales bronchiques et alvéolaires (respectivement les cellules BEAS-2B et A549) et des cellules épithéliales bronchiques (CEB) primaires issues de donneurs sains. Les cytokines pro-inflammatoires (IL-6, CCL2 et CCL5) et les marqueurs de la TEM (MMP9, TGFß, Fibronectine et Vimentine) ont été mesurés par ELISA et WB.
Résultats
La présence des PNE provoque une inflammation sur tous les types de cellules épithéliales respiratoires étudiés via une augmentation de la sécrétion d’IL-6, CCL2 et CCL5 par rapport à la condition contrôle sans PNE. Les PNE provoquent également une augmentation de MMP9, TGFb, Fibronectine et de Vimentine sur les cellules BEAS 2B et CEB mais pas sur les cellules A549.
Conclusion
Cette étude décrit la mise au point de la coculture de PNE avec des lignées cellulaires et des cellules primaires respiratoires. Ce modèle nous a permis d’identifier un effet pro-inflammatoire des PNE sur les cellules épithéliales respiratoires ainsi qu’une apparition des marqueurs de la TEM sur les cellules bronchiques. Dans ce contexte, il est possible que les PNE puissent constituer une caractéristique traitable pour les patients atteints de PID présentant une éosinophilie sanguine ≥ 0,3 g/L.
{"title":"Les éosinophiles humains participent à la transition épithélio-mésenchymateuse des cellules épithéliales respiratoires","authors":"A. Lebeau , N. Worbe , M. Brollo , H. Salvator , P. Devillier , A. Magnan , C. Tchérakian , Q. Marquant","doi":"10.1016/j.rmr.2025.02.077","DOIUrl":"10.1016/j.rmr.2025.02.077","url":null,"abstract":"<div><h3>Introduction</h3><div>Les pneumopathies interstitielles diffuses (PID) sont des pathologies rares d’étiologies variées menant pour la plupart à la fibrose pulmonaire. Sur une cohorte de 220 atteints de PID fibrosantes suivis à l’hôpital Foch, 58 présentaient un taux de polynucléaires à éosinophiles (PNE) sanguin ≥<!--> <!-->0,3<!--> <!-->g/L considéré comme élevé <span><span>[1]</span></span>. Bien que le rôle des PNE dans le développement et/ou l’exacerbation des PID ait été fortement suggéré <span><span>[2]</span></span>, il n’a jamais été démontré. Nous émettons l’hypothèse que les PNE jouent un rôle dans la physiopathologie des PID. Ici, nous montrons in vitro que, selon leur statut d’activation, les PNE sont capables d’induire une transition épithélio-mésenchymateuse (TEM) sur les cellules épithéliales respiratoires.</div></div><div><h3>Méthodes</h3><div>Les PNE ont été isolés du sang de volontaires sains puis mis en coculture, après vérification de leur pureté par cytométrie en flux (90 %), avec des lignées épithéliales bronchiques et alvéolaires (respectivement les cellules BEAS-2B et A549) et des cellules épithéliales bronchiques (CEB) primaires issues de donneurs sains. Les cytokines pro-inflammatoires (IL-6, CCL2 et CCL5) et les marqueurs de la TEM (MMP9, TGFß, Fibronectine et Vimentine) ont été mesurés par ELISA et WB.</div></div><div><h3>Résultats</h3><div>La présence des PNE provoque une inflammation sur tous les types de cellules épithéliales respiratoires étudiés via une augmentation de la sécrétion d’IL-6, CCL2 et CCL5 par rapport à la condition contrôle sans PNE. Les PNE provoquent également une augmentation de MMP9, TGFb, Fibronectine et de Vimentine sur les cellules BEAS 2B et CEB mais pas sur les cellules A549.</div></div><div><h3>Conclusion</h3><div>Cette étude décrit la mise au point de la coculture de PNE avec des lignées cellulaires et des cellules primaires respiratoires. Ce modèle nous a permis d’identifier un effet pro-inflammatoire des PNE sur les cellules épithéliales respiratoires ainsi qu’une apparition des marqueurs de la TEM sur les cellules bronchiques. Dans ce contexte, il est possible que les PNE puissent constituer une caractéristique traitable pour les patients atteints de PID présentant une éosinophilie sanguine ≥<!--> <!-->0,3<!--> <!-->g/L.</div></div>","PeriodicalId":21548,"journal":{"name":"Revue des maladies respiratoires","volume":"42 4","pages":"Page 220"},"PeriodicalIF":0.5,"publicationDate":"2025-04-01","publicationTypes":"Journal Article","fieldsOfStudy":null,"isOpenAccess":false,"openAccessPdf":"","citationCount":null,"resultStr":null,"platform":"Semanticscholar","paperid":"143791905","PeriodicalName":null,"FirstCategoryId":null,"ListUrlMain":null,"RegionNum":4,"RegionCategory":"医学","ArticlePicture":[],"TitleCN":null,"AbstractTextCN":null,"PMCID":"","EPubDate":null,"PubModel":null,"JCR":null,"JCRName":null,"Score":null,"Total":0}
Pub Date : 2025-04-01DOI: 10.1016/j.rmr.2025.02.024
Y. Rourre , Q. Wynands , E. Desplanche , P.-E. Grillet , A. Virsolvy , A. Bourdin , O. Cazorla
Introduction
Quatrième cause de mortalité, la Bronchopneumopathie Chronique Obstructive (BPCO) présente 2 composantes : obstruction des voies aériennes distales et emphysème (élargissement des espaces aériens distaux dû à une destruction du parenchyme pulmonaire). À cet état chronique s’ajoutent des aggravations des symptômes appelées exacerbations, principalement secondaires à des infections. Les patients BPCO présentent de nombreuses comorbidités, notamment cardiaques, associées à un mauvais pronostic clinique. Notre équipe a développé un modèle animal d’emphysème exacerbé : rats « ELA-LPS », qui développent une insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée (ICFEP, dysfonction diastolique) 5 semaines après l’exacerbation [1], comme en clinique. Les travaux ici exposés visent à réaliser différents degrés d’emphysème pour déterminer si les impacts cardiovasculaires sont dose-dépendants de l’emphysème.
Méthodes
L’emphysème est induit chez des rats mâles Wistar par instillation hebdomadaire d’élastase (ELA) pendant 4 semaines (doses de 4U, 6U ou 10U). Nous avons ajouté du lipopolysaccharide bactérien (LPS) lors de la dernière instillation pour simuler un stress infectieux et induire une exacerbation de la pathologie. Les rats ELA-LPS sont comparés à un groupe de rats contrôle, sans instillation. Les animaux sont euthanasiés 5 semaines après la dernière instillation.
L’emphysème pulmonaire a été évalué par histologie. Les propriétés cardiovasculaires ont été étudiées in-vivo : tension artérielle à la queue, échocardiographies et épreuves d’effort maximales cardiorespiratoires (VO2max, pour le retentissement général). L’hypothèse de l’hyperinflation pulmonaire statique a été testée en mesurant in-vivo la pression intrathoracique. La compliance pulmonaire a été mesurée ex-vivo.
Résultats
L’histologie confirme que notre procédure induit un emphysème dose-dépendant de l’élastase. Les rats ELA-LPS présentent une hypertension artérielle et une ICFEP (FEVG préservée, E/E’ augmenté…) corrélée au degré d’emphysème (R2 = 0,53, p = 0,0003). Ces anomalies se traduisent par une intolérance à l’effort lors des tests de VO2max. La mesure de compliance pulmonaire ex-vivo montre des altérations dose-dépendantes. La mesure in-vivo de pression intrathoracique est en cours d’analyse.
Conclusion
Notre procédure induit un emphysème dose-dépendant avec des conséquences vasculaires (hypertension artérielle), cardiaques (dysfonction diastolique dose-dépendante) et générales (intolérance à l’effort). Nous cherchons à présent à expliquer la pathogenèse de l’ICFEP via 2 hypothèses : hyperinflation pulmonaire statique (augmentation de la Capacité Résiduelle Fonctionnelle) et inflammation.
慢性阻塞性肺疾病（COPD）是第四大死亡原因，有两个组成部分：远气道阻塞和肺气肿（由于肺内膜破坏而导致的远气道扩张）。除了这种慢性疾病，症状的恶化被称为加重，主要是与感染有关的。慢性阻塞性肺病患者有多种并发疾病，包括心脏病，并伴有较差的临床预后。我们的团队开发了一个加重肺气肿的动物模型：“ELA-LPS”大鼠，它们在加重[1]5周后出现保守分数释放心力衰竭（ICFEP，舒张功能障碍），就像在临床中一样。本文的工作旨在进行不同程度的肺气肿，以确定心血管影响是否与肺气肿的剂量相关。肺气肿是由雄性大鼠Wistar每周注射弹性蛋白（ELA）引起的，持续4周（剂量为4U、6U或10U）。我们在最后一次注射中加入了细菌脂多糖（LPS），以模拟感染应激并诱导病理恶化。将ELA-LPS大鼠与未注射的对照组大鼠进行比较。动物在最后一次注射后5周被安乐死。肺气肿通过组织学进行评估。心血管特性在体内进行了研究：尾压、超声心动图和最大心肺压力（VO2max，用于一般回波）测试。通过测量体内胸腔内压力，验证了静态肺过度膨胀的假设。肺依从性是在体外测量的。结果组织学证实我们的程序引起剂量依赖性弹性松弛肺气肿。ELA-LPS大鼠有高血压和肺气肿程度相关的ICFEP （FEVG保存，E/E升高…）（R2 = 0.53, p = 0.0003）。在VO2max测试中，这些异常会导致努力不耐受。体外肺依从性测量显示剂量依赖性变化。目前正在分析体内胸腔内压力测量。结论我们的程序引起剂量依赖性肺气肿，并伴有血管（高血压）、心脏（剂量依赖性舒张功能障碍）和一般（压力不耐受）的后果。我们现在试图通过两个假设来解释ICFEP的发病机制：静态肺过度膨胀（剩余功能能力增加）和炎症。
{"title":"Impacts cardiovasculaires de l’emphysème exacerbé sur un modèle de rats adultes élastase-LPS","authors":"Y. Rourre , Q. Wynands , E. Desplanche , P.-E. Grillet , A. Virsolvy , A. Bourdin , O. Cazorla","doi":"10.1016/j.rmr.2025.02.024","DOIUrl":"10.1016/j.rmr.2025.02.024","url":null,"abstract":"<div><h3>Introduction</h3><div>Quatrième cause de mortalité, la Bronchopneumopathie Chronique Obstructive (BPCO) présente 2 composantes : obstruction des voies aériennes distales et emphysème (élargissement des espaces aériens distaux dû à une destruction du parenchyme pulmonaire). À cet état chronique s’ajoutent des aggravations des symptômes appelées exacerbations, principalement secondaires à des infections. Les patients BPCO présentent de nombreuses comorbidités, notamment cardiaques, associées à un mauvais pronostic clinique. Notre équipe a développé un modèle animal d’emphysème exacerbé : rats « ELA-LPS », qui développent une insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée (ICFEP, dysfonction diastolique) 5 semaines après l’exacerbation <span><span>[1]</span></span>, comme en clinique. Les travaux ici exposés visent à réaliser différents degrés d’emphysème pour déterminer si les impacts cardiovasculaires sont dose-dépendants de l’emphysème.</div></div><div><h3>Méthodes</h3><div>L’emphysème est induit chez des rats mâles Wistar par instillation hebdomadaire d’élastase (ELA) pendant 4 semaines (doses de 4U, 6U ou 10U). Nous avons ajouté du lipopolysaccharide bactérien (LPS) lors de la dernière instillation pour simuler un stress infectieux et induire une exacerbation de la pathologie. Les rats ELA-LPS sont comparés à un groupe de rats contrôle, sans instillation. Les animaux sont euthanasiés 5 semaines après la dernière instillation.</div><div>L’emphysème pulmonaire a été évalué par histologie. Les propriétés cardiovasculaires ont été étudiées <em>in-vivo</em> : tension artérielle à la queue, échocardiographies et épreuves d’effort maximales cardiorespiratoires (VO<sub>2</sub>max, pour le retentissement général). L’hypothèse de l’hyperinflation pulmonaire statique a été testée en mesurant <em>in-vivo</em> la pression intrathoracique. La compliance pulmonaire a été mesurée <em>ex-vivo</em>.</div></div><div><h3>Résultats</h3><div>L’histologie confirme que notre procédure induit un emphysème dose-dépendant de l’élastase. Les rats ELA-LPS présentent une hypertension artérielle et une ICFEP (FEVG préservée, E/E’ augmenté…) corrélée au degré d’emphysème (R<sup>2</sup> <!-->=<!--> <!-->0,53, <em>p</em> <!-->=<!--> <!-->0,0003). Ces anomalies se traduisent par une intolérance à l’effort lors des tests de VO<sub>2</sub>max. La mesure de compliance pulmonaire <em>ex-vivo</em> montre des altérations dose-dépendantes. La mesure <em>in-vivo</em> de pression intrathoracique est en cours d’analyse.</div></div><div><h3>Conclusion</h3><div>Notre procédure induit un emphysème dose-dépendant avec des conséquences vasculaires (hypertension artérielle), cardiaques (dysfonction diastolique dose-dépendante) et générales (intolérance à l’effort). Nous cherchons à présent à expliquer la pathogenèse de l’ICFEP <em>via</em> 2 hypothèses : hyperinflation pulmonaire statique (augmentation de la Capacité Résiduelle Fonctionnelle) et inflammation.</div></div>","PeriodicalId":21548,"journal":{"name":"Revue des maladies respiratoires","volume":"42 4","pages":"Page 193"},"PeriodicalIF":0.5,"publicationDate":"2025-04-01","publicationTypes":"Journal Article","fieldsOfStudy":null,"isOpenAccess":false,"openAccessPdf":"","citationCount":null,"resultStr":null,"platform":"Semanticscholar","paperid":"143791514","PeriodicalName":null,"FirstCategoryId":null,"ListUrlMain":null,"RegionNum":4,"RegionCategory":"医学","ArticlePicture":[],"TitleCN":null,"AbstractTextCN":null,"PMCID":"","EPubDate":null,"PubModel":null,"JCR":null,"JCRName":null,"Score":null,"Total":0}
Pub Date : 2025-04-01DOI: 10.1016/j.rmr.2025.02.017
J. Jacquet , E. Marcos , L. Lipskaia , V. Gros , E. Born , N. Vienney , A. Houssaini , M. Goekyildirim , L. Boyer , S. Adnot
<div><div>Senescent endothelial cells (ECs) represent 30 to 50 % of senescent lung cells during aging and/or development of several lung diseases, including pulmonary hypertension (PH) (Born E et al, Circulation 2023) and emphysema. One potential mechanism is impaired angiogenic vascular endothelial growth factor (VEGF) signalling due to increased production of the soluble form of VEGF receptor 1 (sVEGFR1) via alternative splicing of VEGFR1. sVEGFR1 then acts as a VEGF trap.</div><div>The objective is to evaluate the role of impaired VEGF signalling in pulmonary EC senescence during aging and the development of PH and emphysema.</div><div>To characterize the lung expression of sVEGFR1 and VEGF receptors in the lung endothelial cells of young and old patients (classified as emphysematous and controls) undergoing lung surgery, 90 patients will be included during the candidate PhD.</div><div>In parallel, the lung expression of sVEGFR1 and VEGF receptors will be assessed in young and old mice [developing moderate emphysema and PAH], as well as in mouse models of PH (exposure to chronic hypoxia combined to SUGEN) and emphysema (elastase, elastin± mice), and mice with elimination of senescent cells (ABT senolytic treatment), linked to the rarefaction of the pulmonary capillary network (ICAM-1/CD<sub>31</sub>labelling) and the accumulation of senescent ECs (measurement of senescence and DNA damage markers p16, p21).</div><div>To counter EC senescence during aging and PH development, we generated a new mouse model overexpressing VEGF via a constitutive or tissue-specific inducible system allowing controlled delivery of VEGF from the liver to the lungs (VEGF-TG mice).</div><div>The lungs of aged mice compared to young mice have lower capillary density, manifested by a reduction in the number of ECs stained for ICAM1. Treatment of mice with the VEGF receptor inhibitor Sugen amplifies these effects and increases the number of p16-marked senescent ECs, thereby reducing the pulmonary capillary network, impairing pulmonary hemodynamics, and inducing emphysema. Lung expression of sVEGFR1 in mice developing hypoxic PH is increased and worsened by Sugen.</div><div>We show in vitro that sVEGFR1 treatment of cultured ECs from patients leads to cellular senescence. Conversely, VEGF treatment reduces endothelial cell senescence and improves proliferation. Senescent endothelial cells produce less sVEGFR1 in both controls and lung emphysema patients. Emphysema patients show higher EC senescence with higher p16 RNA level and B-galactosidase stained cells. ECs from emphysema patients show a lower cumulative PDL level than control patients. Furthermore, in both control and emphysema patients, there is a tendency towards decreased VEGFR1/2 and sVEGFR1 RNA expression in senescent ECs.</div><div>The results obtained in old VEGF-TG mice show the preservation of pulmonary microvascular density as well as the suppression of p16-stained cells and protection against pulmonary emp
{"title":"Counteracting pulmonary vascular endothelial cell senescence to combat age-related lung dysfunction and pulmonary hypertension","authors":"J. Jacquet , E. Marcos , L. Lipskaia , V. Gros , E. Born , N. Vienney , A. Houssaini , M. Goekyildirim , L. Boyer , S. Adnot","doi":"10.1016/j.rmr.2025.02.017","DOIUrl":"10.1016/j.rmr.2025.02.017","url":null,"abstract":"<div><div>Senescent endothelial cells (ECs) represent 30 to 50 % of senescent lung cells during aging and/or development of several lung diseases, including pulmonary hypertension (PH) (Born E et al, Circulation 2023) and emphysema. One potential mechanism is impaired angiogenic vascular endothelial growth factor (VEGF) signalling due to increased production of the soluble form of VEGF receptor 1 (sVEGFR1) via alternative splicing of VEGFR1. sVEGFR1 then acts as a VEGF trap.</div><div>The objective is to evaluate the role of impaired VEGF signalling in pulmonary EC senescence during aging and the development of PH and emphysema.</div><div>To characterize the lung expression of sVEGFR1 and VEGF receptors in the lung endothelial cells of young and old patients (classified as emphysematous and controls) undergoing lung surgery, 90 patients will be included during the candidate PhD.</div><div>In parallel, the lung expression of sVEGFR1 and VEGF receptors will be assessed in young and old mice [developing moderate emphysema and PAH], as well as in mouse models of PH (exposure to chronic hypoxia combined to SUGEN) and emphysema (elastase, elastin± mice), and mice with elimination of senescent cells (ABT senolytic treatment), linked to the rarefaction of the pulmonary capillary network (ICAM-1/CD<sub>31</sub>labelling) and the accumulation of senescent ECs (measurement of senescence and DNA damage markers p16, p21).</div><div>To counter EC senescence during aging and PH development, we generated a new mouse model overexpressing VEGF via a constitutive or tissue-specific inducible system allowing controlled delivery of VEGF from the liver to the lungs (VEGF-TG mice).</div><div>The lungs of aged mice compared to young mice have lower capillary density, manifested by a reduction in the number of ECs stained for ICAM1. Treatment of mice with the VEGF receptor inhibitor Sugen amplifies these effects and increases the number of p16-marked senescent ECs, thereby reducing the pulmonary capillary network, impairing pulmonary hemodynamics, and inducing emphysema. Lung expression of sVEGFR1 in mice developing hypoxic PH is increased and worsened by Sugen.</div><div>We show in vitro that sVEGFR1 treatment of cultured ECs from patients leads to cellular senescence. Conversely, VEGF treatment reduces endothelial cell senescence and improves proliferation. Senescent endothelial cells produce less sVEGFR1 in both controls and lung emphysema patients. Emphysema patients show higher EC senescence with higher p16 RNA level and B-galactosidase stained cells. ECs from emphysema patients show a lower cumulative PDL level than control patients. Furthermore, in both control and emphysema patients, there is a tendency towards decreased VEGFR1/2 and sVEGFR1 RNA expression in senescent ECs.</div><div>The results obtained in old VEGF-TG mice show the preservation of pulmonary microvascular density as well as the suppression of p16-stained cells and protection against pulmonary emp","PeriodicalId":21548,"journal":{"name":"Revue des maladies respiratoires","volume":"42 4","pages":"Page 190"},"PeriodicalIF":0.5,"publicationDate":"2025-04-01","publicationTypes":"Journal Article","fieldsOfStudy":null,"isOpenAccess":false,"openAccessPdf":"","citationCount":null,"resultStr":null,"platform":"Semanticscholar","paperid":"143791600","PeriodicalName":null,"FirstCategoryId":null,"ListUrlMain":null,"RegionNum":4,"RegionCategory":"医学","ArticlePicture":[],"TitleCN":null,"AbstractTextCN":null,"PMCID":"","EPubDate":null,"PubModel":null,"JCR":null,"JCRName":null,"Score":null,"Total":0}
Pub Date : 2025-04-01DOI: 10.1016/j.rmr.2025.02.014
D. Leite Ferreira , L. Malandain , T. Biojout , J. Levallet , E. Bergot , G. Levallet
Introduction
Le Cancer Bronchique Non à Petites Cellules (CBNPC) est hautement métastatique avec un tropisme cérébral assombrissant le pronostic des patients (Goldstraw et al., 2015). Une kinase de la voie de signalisation Hippo, NDR2, soutient ce caractère métastatique en entrainant notamment la translocation nucléaire du facteur de transcription YAP (Yes Associated Protein) (Levallet et al., 2023). Nous cherchons à déterminer si l’amphiréguline (AREG, ligand du récepteur de l’Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR)) et cible transcriptionnelle de YAP, participe à la résistance des Cellules Tumorales Circulantes (CTCs) du CBNPC.
Méthodes
Deux lignées cellulaires tumorales (H2030 et H2030-BrM3) exprimant (siARN-Neg) ou non l’AREG (siARN-AREG), ont été mises en flux afin de mimer les conditions en circulation des CTCs via une pompe microfluidique (Ibidi ®), dans un milieu de culture contenant ou non de l’AREG exogène (20 ng/mL). La viabilité (test à l’Acridine orange, NucleoCounter 3000 de Chemometec ®), la prolifération (Ki67), la mort cellulaire (Caspase Glo 3/7 ®) et l’expression d’effecteurs de la voie Hippo (RT-qPCR, immunocytochimie et western blot) ont été quantifiées.
Résultats
La mise en flux des cellules H2030 ou H2030-BrM3 augmente de 2 à 3 fois l’expression du messager de l’AREG. L’AREG exogène diminue l’expression de l’EGFR à la membrane plasmique des cellules H2030-BrM3, mais augmente de 3 fois l’expression protéique de TACE (enzyme libérant l’AREG mature), et de 3,5 fois la forme phosphorylée de ERK1/2 (kinases en aval de l’EGFR). L’activation de signalisation AREGr/EGFR/ERK1/2 est corrélée à une diminution d’environ 2 fois de l’activité des caspases 3/7, et une augmentation du nombre de cellules positives au Ki67.
Conclusion
Nous avons donc démontré que 1) la mise en flux des cellules H2030 ou H2030-BrM3 induit l’expression du messager de l’AREG de façon NDR2 dépendante, et que 2) l’AREG exogène, activant la signalisation ERK, protégerait les cellules de lignées tumorales bronchiques mise en flux de la mort cellulaire et stimulerait leur prolifération. Ce travail renforce l’hypothèse que l’AREG jouerait un rôle dans la résistance des CTCs du CBNPC et donc la formation de métastases. Ces résultats seront à confirmer via un modèle murin de métastases cérébrales d’origine bronchique. L’objectif sera également d’évaluer l’intérêt du dosage sanguin de l’AREG dans le suivi des patients atteints de CBNPC sous traitement comme potentiel biomarqueur. La forme circulante de l’AREG pourrait à terme servir de biomarqueur des CBNPC à risque de métastase.
非小细胞肺癌（NSCC）是一种高度转移性的疾病，具有脑向异性，使患者的预后变暗（Goldstraw et al., 2015）。一个激酶NDR2 Hippo信号途径,支持这种性格和转移,特别是导致转录因子的核易位YAP (Yes (Associated蛋白Levallet et al ., 2023)。我们正在研究安非他明（AREG，表皮生长因子受体（EGFR）的配体和YAP的转录靶点）是否参与CBNPC循环肿瘤细胞（ctc）的耐药性。两个肿瘤细胞系（H2030和H2030- brm3）表达（siRNA - neg）或不表达（siRNA - areg），通过微流体泵（Ibidi®）在含有或不含外源性areg （20 ng/mL）的培养基中流动，以模拟ctc循环条件。对其生存能力（橙色吖啶试验，Chemometec®NucleoCounter 3000）、增殖（Ki67）、细胞死亡（Caspase Glo 3/7®）和河马通路效应物（RT-qPCR、免疫细胞化学和西部印迹）的表达进行了量化。H2030或H2030-BrM3细胞的流动使AREG信使的表达增加了2 - 3倍。外源性AREG降低H2030-BrM3细胞细胞膜上EGFR的表达，但使TACE（释放成熟AREG的酶）的蛋白表达增加3倍，使ERK1/2 （EGFR下游激酶）的磷酸化形式增加3.5倍。AREGr/EGFR/ERK1/2信号激活与3/7级caspase活性下降约2倍和Ki67阳性细胞数量增加相关。ConclusionNous所以证明1)执行流H2030 H2030-BrM3或者细胞的诱导表达的使者l’AREG NDR2地依赖,并激活ERK信号(2)外源性l’AREG,会保护支气管肿瘤细胞株的细胞死亡和流量方面,刺激其扩散。这项工作加强了一个假设，即AREG可能在CBNPC cct的耐药性和转移的形成中发挥作用。这些结果将通过小鼠支气管性脑转移模型得到证实。目的还将评估AEGR的血液剂量在作为潜在生物标志物治疗的CBNPC患者的随访中的价值。循环形式l’AREG期货可以作为生物标志物的高危CBNPC转移。
{"title":"L’amphiréguline contribue à la résistance des cellules tumorales circulantes du cancer bronchique non à petites cellules via un modèle d’étude microfluidique","authors":"D. Leite Ferreira , L. Malandain , T. Biojout , J. Levallet , E. Bergot , G. Levallet","doi":"10.1016/j.rmr.2025.02.014","DOIUrl":"10.1016/j.rmr.2025.02.014","url":null,"abstract":"<div><h3>Introduction</h3><div>Le Cancer Bronchique Non à Petites Cellules (CBNPC) est hautement métastatique avec un tropisme cérébral assombrissant le pronostic des patients (Goldstraw <em>et al.</em>, 2015). Une kinase de la voie de signalisation Hippo, NDR2, soutient ce caractère métastatique en entrainant notamment la translocation nucléaire du facteur de transcription YAP (<em>Yes Associated Protein</em>) (Levallet <em>et al.</em>, 2023). Nous cherchons à déterminer si l’amphiréguline (AREG, ligand du récepteur de l’Epidermal Growth Factor Receptor (<em>EGFR</em>)) et cible transcriptionnelle de YAP, participe à la résistance des Cellules Tumorales Circulantes (CTCs) du CBNPC.</div></div><div><h3>Méthodes</h3><div>Deux lignées cellulaires tumorales (H2030 et H2030-BrM<sub>3</sub>) exprimant (siARN-Neg) ou non l’AREG (siARN-AREG), ont été mises en flux afin de mimer les conditions en circulation des CTCs via une pompe microfluidique (Ibidi ®), dans un milieu de culture contenant ou non de l’AREG exogène (20<!--> <!-->ng/mL). La viabilité (test à l’Acridine orange, NucleoCounter 3000 de Chemometec ®), la prolifération (Ki67), la mort cellulaire (Caspase Glo 3/7 ®) et l’expression d’effecteurs de la voie Hippo (RT-qPCR, immunocytochimie et western blot) ont été quantifiées.</div></div><div><h3>Résultats</h3><div>La mise en flux des cellules H2030 ou H2030-BrM<sub>3</sub> augmente de 2 à 3 fois l’expression du messager de l’AREG. L’AREG exogène diminue l’expression de l’EGFR à la membrane plasmique des cellules H2030-BrM<sub>3</sub>, mais augmente de 3 fois l’expression protéique de TACE (enzyme libérant l’AREG mature), et de 3,5 fois la forme phosphorylée de ERK1/2 (kinases en aval de l’EGFR). L’activation de signalisation AREGr/EGFR/ERK1/2 est corrélée à une diminution d’environ 2 fois de l’activité des caspases 3/7, et une augmentation du nombre de cellules positives au Ki67.</div></div><div><h3>Conclusion</h3><div>Nous avons donc démontré que 1) la mise en flux des cellules H2030 ou H2030-BrM<sub>3</sub> induit l’expression du messager de l’AREG de façon NDR2 dépendante, et que 2) l’AREG exogène, activant la signalisation ERK, protégerait les cellules de lignées tumorales bronchiques mise en flux de la mort cellulaire et stimulerait leur prolifération. Ce travail renforce l’hypothèse que l’AREG jouerait un rôle dans la résistance des CTCs du CBNPC et donc la formation de métastases. Ces résultats seront à confirmer via un modèle murin de métastases cérébrales d’origine bronchique. L’objectif sera également d’évaluer l’intérêt du dosage sanguin de l’AREG dans le suivi des patients atteints de CBNPC sous traitement comme potentiel biomarqueur. La forme circulante de l’AREG pourrait à terme servir de biomarqueur des CBNPC à risque de métastase.</div></div>","PeriodicalId":21548,"journal":{"name":"Revue des maladies respiratoires","volume":"42 4","pages":"Pages 188-189"},"PeriodicalIF":0.5,"publicationDate":"2025-04-01","publicationTypes":"Journal Article","fieldsOfStudy":null,"isOpenAccess":false,"openAccessPdf":"","citationCount":null,"resultStr":null,"platform":"Semanticscholar","paperid":"143791541","PeriodicalName":null,"FirstCategoryId":null,"ListUrlMain":null,"RegionNum":4,"RegionCategory":"医学","ArticlePicture":[],"TitleCN":null,"AbstractTextCN":null,"PMCID":"","EPubDate":null,"PubModel":null,"JCR":null,"JCRName":null,"Score":null,"Total":0}
Pub Date : 2025-04-01DOI: 10.1016/j.rmr.2025.02.054
M. Brollo , Q. Marquant , M. Dres , H. Salvator , J. Cohen , E. Sage , M. Glorion , S. Grassin-Delyle , P. Devillier
<div><h3>Introduction</h3><div>COPD affects approximately 10% of the global population, with three million annual deaths. About half of COPD cases are linked to smoking, but fewer than 50% of heavy smokers develop the disease. The pharmacoloical treatment of stable COPD relies on inhaled bronchodilators and corticosteroids (ICS). The ICS use benefit in terms of lung function and exacerbation rates to both current and ex-smokers with COPD although the magnitude of the effect is lower in heavy or current smokers compared to light or ex-smokers. Cigarette smoke (CS), rich in free radicals, increases immune cells recruitment in the lungs, particularly alveolar macrophages (AM) <span><span>[1]</span></span>. Studies show varied results on the production of pro-inflammatory cytokines by AMs in smokers vs. ex- or non-smokers. Moreover, there is also a large variation in the therapeutic response to ICS in COPD patients. The lack of clear data prevents an objective view of the impact of CS on AM activation and their sensitivity to corticosteroids. This study evaluates the inflammatory responses induced by cigarette smoke extracts (CSE) on human lung macrophages in vitro and compares the effect of budesonide (BUD) under conditions exposed to CSE or LPS.</div></div><div><h3>Methods</h3><div>Lung tissues were obtained from 51 patients undergoing surgical resection for lung cancer. Peripheral tissues distant from the tumor were carefully dissected. Lung macrophages (LM) were isolated through cell adhesion from the peripheral tissue supernatant <span><span>[2]</span></span>, while parenchymal explants (PE) were prepared by dissecting 50<!--> <!-->mg fragments from the lung tissues. LM and PE were cultured separately in a warm medium containing cigarette smoke extract (CSE) at concentrations of 1%, 5%, and 7.5% for 24<!--> <!-->hours. In some experiments, LPS (10<!--> <!-->ng/mL for LM, 1<!--> <!-->μg/mL for PE) or TNF-α (10<!--> <!-->ng/mL) was added to the culture one hour after CSE stimulation. Additionally, in certain conditions, LM or PE stimulated with CSE were pre-incubated with BUD at concentrations of 10<sup>−10</sup>, 10<sup>−9</sup>, and 10<sup>−8</sup> <!-->M for 30<!--> <!-->minutes before LPS stimulation. After 24<!--> <!-->hours, supernatants were collected, and cytokine production (TNF-α, IL-6, CCL2, CCL4, CXCL1, CXCL5, and CXCL8) was measured in the LM and PE supernatants using ELISA.</div></div><div><h3>Results</h3><div>Our results show that CSE, both with and without stimulation by LPS or TNF-α, modulates the production of pro-inflammatory cytokines such as TNF-α, IL-6, CCL2, CCL4, CXCL1, CXCL5, and CXCL8 in LM. In contrast, these treatments did not have significant effects on cytokine production in the PE model. Additionally, we observed that the maximum release of pro-inflammatory cytokines by LM was higher when treated with both CSE and BUD compared to treatment with LPS and BUD.</div></div><div><h3>Conclusion</h3><div>This study has enhan
{"title":"Difference in the inflammatory response and the corticoid response of human lung macrophages and parenchymal explants to ex-vivo cigarette smoke exposure","authors":"M. Brollo , Q. Marquant , M. Dres , H. Salvator , J. Cohen , E. Sage , M. Glorion , S. Grassin-Delyle , P. Devillier","doi":"10.1016/j.rmr.2025.02.054","DOIUrl":"10.1016/j.rmr.2025.02.054","url":null,"abstract":"<div><h3>Introduction</h3><div>COPD affects approximately 10% of the global population, with three million annual deaths. About half of COPD cases are linked to smoking, but fewer than 50% of heavy smokers develop the disease. The pharmacoloical treatment of stable COPD relies on inhaled bronchodilators and corticosteroids (ICS). The ICS use benefit in terms of lung function and exacerbation rates to both current and ex-smokers with COPD although the magnitude of the effect is lower in heavy or current smokers compared to light or ex-smokers. Cigarette smoke (CS), rich in free radicals, increases immune cells recruitment in the lungs, particularly alveolar macrophages (AM) <span><span>[1]</span></span>. Studies show varied results on the production of pro-inflammatory cytokines by AMs in smokers vs. ex- or non-smokers. Moreover, there is also a large variation in the therapeutic response to ICS in COPD patients. The lack of clear data prevents an objective view of the impact of CS on AM activation and their sensitivity to corticosteroids. This study evaluates the inflammatory responses induced by cigarette smoke extracts (CSE) on human lung macrophages in vitro and compares the effect of budesonide (BUD) under conditions exposed to CSE or LPS.</div></div><div><h3>Methods</h3><div>Lung tissues were obtained from 51 patients undergoing surgical resection for lung cancer. Peripheral tissues distant from the tumor were carefully dissected. Lung macrophages (LM) were isolated through cell adhesion from the peripheral tissue supernatant <span><span>[2]</span></span>, while parenchymal explants (PE) were prepared by dissecting 50<!--> <!-->mg fragments from the lung tissues. LM and PE were cultured separately in a warm medium containing cigarette smoke extract (CSE) at concentrations of 1%, 5%, and 7.5% for 24<!--> <!-->hours. In some experiments, LPS (10<!--> <!-->ng/mL for LM, 1<!--> <!-->μg/mL for PE) or TNF-α (10<!--> <!-->ng/mL) was added to the culture one hour after CSE stimulation. Additionally, in certain conditions, LM or PE stimulated with CSE were pre-incubated with BUD at concentrations of 10<sup>−10</sup>, 10<sup>−9</sup>, and 10<sup>−8</sup> <!-->M for 30<!--> <!-->minutes before LPS stimulation. After 24<!--> <!-->hours, supernatants were collected, and cytokine production (TNF-α, IL-6, CCL2, CCL4, CXCL1, CXCL5, and CXCL8) was measured in the LM and PE supernatants using ELISA.</div></div><div><h3>Results</h3><div>Our results show that CSE, both with and without stimulation by LPS or TNF-α, modulates the production of pro-inflammatory cytokines such as TNF-α, IL-6, CCL2, CCL4, CXCL1, CXCL5, and CXCL8 in LM. In contrast, these treatments did not have significant effects on cytokine production in the PE model. Additionally, we observed that the maximum release of pro-inflammatory cytokines by LM was higher when treated with both CSE and BUD compared to treatment with LPS and BUD.</div></div><div><h3>Conclusion</h3><div>This study has enhan","PeriodicalId":21548,"journal":{"name":"Revue des maladies respiratoires","volume":"42 4","pages":"Pages 208-209"},"PeriodicalIF":0.5,"publicationDate":"2025-04-01","publicationTypes":"Journal Article","fieldsOfStudy":null,"isOpenAccess":false,"openAccessPdf":"","citationCount":null,"resultStr":null,"platform":"Semanticscholar","paperid":"143791711","PeriodicalName":null,"FirstCategoryId":null,"ListUrlMain":null,"RegionNum":4,"RegionCategory":"医学","ArticlePicture":[],"TitleCN":null,"AbstractTextCN":null,"PMCID":"","EPubDate":null,"PubModel":null,"JCR":null,"JCRName":null,"Score":null,"Total":0}
Pub Date : 2025-04-01DOI: 10.1016/j.rmr.2025.02.071
J. Bussière, O. Frenoy, O. Sainte Catherine, J.-F. Bernaudin, C. Planès, V. Besnard, F. Jeny
<div><h3>Introduction</h3><div>La sarcoïdose est une granulomatose systémique rare de cause inconnue, touchant préférentiellement le poumon avec une possible évolution fibrosante. Plusieurs études suggèrent une association entre sarcoïdose et obésité. L’obésité favorise la sécrétion dérégulée de facteurs pro-inflammatoires (TNFa, MCP1). Le tissu adipeux du sujet obèse est hypoxique, induisant une stabilisation de HIF et une évolution vers la fibrose. Dans une étude utilisant un modèle murin délété pour le gène <em>apoliprotéine E</em> (<em>Apoe</em><sup><em>-/−</em></sup><em>)</em>, un régime riche en graisse avec cholate entraînait une granulomatose pulmonaire et systémique <span><span>[1]</span></span>. Notre hypothèse est qu’un régime riche en graisse induit une inflammation systémique favorisant l’apparition de granulomes et leur évolution hypoxique notamment via HIF.</div></div><div><h3>Méthodes</h3><div>Des souris C57Bl/6<!--> <!-->J sauvages (WT) ou <em>Apoe</em><sup><em>-/−</em></sup> ont reçu soit un régime riche en graisse avec cholate (CHFD) soit un régime standard (RS) pendant 8 semaines. Des études histologiques et morphométriques sur des coupes pulmonaires et hépatiques ont évalué la présence de granulome et identifié les cellules inflammatoires recrutées. Les cytokines et chimiokines impliquées dans l’inflammation pulmonaire et systémique ont été analysées par RT-qPCR et multiplex sur homogénats pulmonaires, hépatiques et sérum. La présence de zones hypoxiques a été détectée par Hypoxyprobe™.</div></div><div><h3>Résultats</h3><div>Sous régime CHFD les souris <em>Apoe</em><sup><em>-/−</em></sup> ne prennent pas de poids contrairement aux WT et développent des granulomes pulmonaires (<em>p</em> <!--><<!--> <!-->0,05) et hépatiques. Un recrutement de macrophages et lymphocytes T CD<sub>4</sub>est observé au sein du parenchyme pulmonaire des souris <em>Apoe</em><sup><em>-/−</em></sup> (<em>p</em> <!--><<!--> <!-->0,05), plus important que les WT en CHFD, sans alvéolite associée. Le régime CHFD chez les souris <em>Apoe</em><sup><em>-/−</em></sup> augmente l’expression pulmonaire de gènes pro-inflammatoires de profil Th1 (<em>Tnfa, Ifng, Il1b, Cxcl9, Il12</em>), mais pas Th2 (<em>Il4</em>), ainsi que la synthèse pulmonaire et systémique de cytokines Th1 (MCP1, TNFa, IL6, IL1b). L’effet pro-inflammatoire du régime CHFD est partiellement présent chez les souris WT. Le génotype <em>Apoe</em><sup><em>-/−</em></sup> diminue l’expression pulmonaire de gènes à activité anti-inflammatoire (<em>Il10, Pparg</em>) et diminue la synthèse pulmonaire de leptine en CHFD. Enfin, les macrophages présents dans les granulomes sont en situation hypoxique.</div></div><div><h3>Conclusion</h3><div>Le régime CHFD induit un état pro-inflammatoire provoquant chez la souris <em>Apoe</em><sup><em>-/−</em></sup> la synthèse pulmonaire et systémique d’adipokines et de cytokines Th1 nécessaires à l’apparition de granulomes pulmonaires et hépatiques. Ces granulom
{"title":"Étude du modèle de granulomatose pulmonaire induit chez la souris Apoe-/− par un régime riche en graisse avec cholate","authors":"J. Bussière, O. Frenoy, O. Sainte Catherine, J.-F. Bernaudin, C. Planès, V. Besnard, F. Jeny","doi":"10.1016/j.rmr.2025.02.071","DOIUrl":"10.1016/j.rmr.2025.02.071","url":null,"abstract":"<div><h3>Introduction</h3><div>La sarcoïdose est une granulomatose systémique rare de cause inconnue, touchant préférentiellement le poumon avec une possible évolution fibrosante. Plusieurs études suggèrent une association entre sarcoïdose et obésité. L’obésité favorise la sécrétion dérégulée de facteurs pro-inflammatoires (TNFa, MCP1). Le tissu adipeux du sujet obèse est hypoxique, induisant une stabilisation de HIF et une évolution vers la fibrose. Dans une étude utilisant un modèle murin délété pour le gène <em>apoliprotéine E</em> (<em>Apoe</em><sup><em>-/−</em></sup><em>)</em>, un régime riche en graisse avec cholate entraînait une granulomatose pulmonaire et systémique <span><span>[1]</span></span>. Notre hypothèse est qu’un régime riche en graisse induit une inflammation systémique favorisant l’apparition de granulomes et leur évolution hypoxique notamment via HIF.</div></div><div><h3>Méthodes</h3><div>Des souris C57Bl/6<!--> <!-->J sauvages (WT) ou <em>Apoe</em><sup><em>-/−</em></sup> ont reçu soit un régime riche en graisse avec cholate (CHFD) soit un régime standard (RS) pendant 8 semaines. Des études histologiques et morphométriques sur des coupes pulmonaires et hépatiques ont évalué la présence de granulome et identifié les cellules inflammatoires recrutées. Les cytokines et chimiokines impliquées dans l’inflammation pulmonaire et systémique ont été analysées par RT-qPCR et multiplex sur homogénats pulmonaires, hépatiques et sérum. La présence de zones hypoxiques a été détectée par Hypoxyprobe™.</div></div><div><h3>Résultats</h3><div>Sous régime CHFD les souris <em>Apoe</em><sup><em>-/−</em></sup> ne prennent pas de poids contrairement aux WT et développent des granulomes pulmonaires (<em>p</em> <!--><<!--> <!-->0,05) et hépatiques. Un recrutement de macrophages et lymphocytes T CD<sub>4</sub>est observé au sein du parenchyme pulmonaire des souris <em>Apoe</em><sup><em>-/−</em></sup> (<em>p</em> <!--><<!--> <!-->0,05), plus important que les WT en CHFD, sans alvéolite associée. Le régime CHFD chez les souris <em>Apoe</em><sup><em>-/−</em></sup> augmente l’expression pulmonaire de gènes pro-inflammatoires de profil Th1 (<em>Tnfa, Ifng, Il1b, Cxcl9, Il12</em>), mais pas Th2 (<em>Il4</em>), ainsi que la synthèse pulmonaire et systémique de cytokines Th1 (MCP1, TNFa, IL6, IL1b). L’effet pro-inflammatoire du régime CHFD est partiellement présent chez les souris WT. Le génotype <em>Apoe</em><sup><em>-/−</em></sup> diminue l’expression pulmonaire de gènes à activité anti-inflammatoire (<em>Il10, Pparg</em>) et diminue la synthèse pulmonaire de leptine en CHFD. Enfin, les macrophages présents dans les granulomes sont en situation hypoxique.</div></div><div><h3>Conclusion</h3><div>Le régime CHFD induit un état pro-inflammatoire provoquant chez la souris <em>Apoe</em><sup><em>-/−</em></sup> la synthèse pulmonaire et systémique d’adipokines et de cytokines Th1 nécessaires à l’apparition de granulomes pulmonaires et hépatiques. Ces granulom","PeriodicalId":21548,"journal":{"name":"Revue des maladies respiratoires","volume":"42 4","pages":"Page 217"},"PeriodicalIF":0.5,"publicationDate":"2025-04-01","publicationTypes":"Journal Article","fieldsOfStudy":null,"isOpenAccess":false,"openAccessPdf":"","citationCount":null,"resultStr":null,"platform":"Semanticscholar","paperid":"143791520","PeriodicalName":null,"FirstCategoryId":null,"ListUrlMain":null,"RegionNum":4,"RegionCategory":"医学","ArticlePicture":[],"TitleCN":null,"AbstractTextCN":null,"PMCID":"","EPubDate":null,"PubModel":null,"JCR":null,"JCRName":null,"Score":null,"Total":0}
Pub Date : 2025-04-01DOI: 10.1016/j.rmr.2025.02.069
S. Ambard , L. Moreno , K. Valette , J. Novel , C. Humbet , C. Aubert , V. Delague , J.M. Forel , P. Chanez , D. Gras
Introduction
Selon l’Organisation Mondiale de la Santé, la pandémie COVID-19 a affecté plus de 770 millions de personnes, causant le décès de plus de 7 millions de personnes dans le monde. La plupart des études transcriptomiques sur la COVID-19 analyse l’expression génique dans les voies respiratoires inférieures. Notre hypothèse est que les cellules épithéliales des voies aériennes supérieures, porte d’entrée du virus et siège de l’inflammation et la réponse anti-virale, pourraient servir à prédire l’évolution vers un syndrome de détresse respiratoire aigu (SDRA) sévère après une infection à SARS-CoV2. Ainsi, notre objectif a été de rechercher une signature transcriptomique nasale prédictive d’une forme critique de la COVID-19.
Méthodes
Soixante patients infectés par le SARS-CoV2 ont été inclus. Parmi ces patients, 48 ont reçu uniquement une oxygénothérapie aux lunettes et ont été considérés comme « forme sévère (FS) », et 12 ont nécessité une intubation avec ventilation mécanique, considérés comme « forme critique (FC) ». Un brossage nasal a été réalisé chez ces patients à partir duquel l’ARN messager a été extrait. Une analyse par séquençage de l’ARN à haut débit (RNAseq) a été réalisé sur 10 prélèvements provenant de FS et 10 de FC. Les 2 groupes ont été appareillés sur l’âge et le sexe.
Résultats
L’analyse a montré une différence significative entre les 2 groupes pour 13 gènes. Parmi ces gènes, 6 sont sous exprimés dans le groupe FC : FSTL1, IGLC2, IGLC3, APOBEC3A, EREG et UCA1 et 7 gènes surexprimés : SSPO, REP15, CDK15, EYS, TSHR, DQX1, KYAT1. De nombreuses études ayant montré que l’obésité est un facteur aggravant de la COVID-19, nous avons estimé l’impact de ce facteur sur l’expression différentielle des gènes trouvés associés à la sévérité de la COVID-19. L’analyse comparant les patients obèses (IMC ≥ 30) et les patients non obèses, chez nos patients COVID-19, a montré que seul le gène APOBECÀ était sous-exprimé chez les patients obèses, comme chez les patients du groupe FC.
Conclusion
Bien que la pandémie COVID-19 semble actuellement contrôlée, le SARS-COV-2 continue de circuler à des niveaux élevés dans le monde entier. Par une méthode non invasive, notre étude a mis en évidence des gènes potentiellement associés à la gravité clinique de l’infection à SARS-CoV2. Ce travail a permis de définir une signature transcriptomique nasale qui nécessitera d’être confirmée sur une plus large cohorte. De plus, la fonction des gènes cibles devra être étudiée notamment par l’utilisation de modèle de culture primaire de cellules épithéliales nasales in vitro.
{"title":"Signature transcriptomique nasale associée à la sévérité de la COVID-19","authors":"S. Ambard , L. Moreno , K. Valette , J. Novel , C. Humbet , C. Aubert , V. Delague , J.M. Forel , P. Chanez , D. Gras","doi":"10.1016/j.rmr.2025.02.069","DOIUrl":"10.1016/j.rmr.2025.02.069","url":null,"abstract":"<div><h3>Introduction</h3><div>Selon l’Organisation Mondiale de la Santé, la pandémie COVID-19 a affecté plus de 770 millions de personnes, causant le décès de plus de 7 millions de personnes dans le monde. La plupart des études transcriptomiques sur la COVID-19 analyse l’expression génique dans les voies respiratoires inférieures. Notre hypothèse est que les cellules épithéliales des voies aériennes supérieures, porte d’entrée du virus et siège de l’inflammation et la réponse anti-virale, pourraient servir à prédire l’évolution vers un syndrome de détresse respiratoire aigu (SDRA) sévère après une infection à SARS-CoV2. Ainsi, notre objectif a été de rechercher une signature transcriptomique nasale prédictive d’une forme critique de la COVID-19.</div></div><div><h3>Méthodes</h3><div>Soixante patients infectés par le SARS-CoV2 ont été inclus. Parmi ces patients, 48 ont reçu uniquement une oxygénothérapie aux lunettes et ont été considérés comme « forme sévère (FS) », et 12 ont nécessité une intubation avec ventilation mécanique, considérés comme « forme critique (FC) ». Un brossage nasal a été réalisé chez ces patients à partir duquel l’ARN messager a été extrait. Une analyse par séquençage de l’ARN à haut débit (RNAseq) a été réalisé sur 10 prélèvements provenant de FS et 10 de FC. Les 2 groupes ont été appareillés sur l’âge et le sexe.</div></div><div><h3>Résultats</h3><div>L’analyse a montré une différence significative entre les 2 groupes pour 13 gènes. Parmi ces gènes, 6 sont sous exprimés dans le groupe FC : <em>FSTL1</em>, <em>IGLC2</em>, <em>IGLC3</em>, <em>APOBEC3A</em>, <em>EREG</em> et <em>UCA1</em> et 7 gènes surexprimés : <em>SSPO</em>, <em>REP15</em>, <em>CDK15</em>, <em>EYS</em>, <em>TSHR</em>, <em>DQX1</em>, <em>KYAT1</em>. De nombreuses études ayant montré que l’obésité est un facteur aggravant de la COVID-19, nous avons estimé l’impact de ce facteur sur l’expression différentielle des gènes trouvés associés à la sévérité de la COVID-19. L’analyse comparant les patients obèses (IMC<!--> <!-->≥<!--> <!-->30) et les patients non obèses, chez nos patients COVID-19, a montré que seul le gène <em>APOBECÀ</em> était sous-exprimé chez les patients obèses, comme chez les patients du groupe FC.</div></div><div><h3>Conclusion</h3><div>Bien que la pandémie COVID-19 semble actuellement contrôlée, le SARS-COV-2 continue de circuler à des niveaux élevés dans le monde entier. Par une méthode non invasive, notre étude a mis en évidence des gènes potentiellement associés à la gravité clinique de l’infection à SARS-CoV2. Ce travail a permis de définir une signature transcriptomique nasale qui nécessitera d’être confirmée sur une plus large cohorte. De plus, la fonction des gènes cibles devra être étudiée notamment par l’utilisation de modèle de culture primaire de cellules épithéliales nasales in vitro.</div></div>","PeriodicalId":21548,"journal":{"name":"Revue des maladies respiratoires","volume":"42 4","pages":"Page 216"},"PeriodicalIF":0.5,"publicationDate":"2025-04-01","publicationTypes":"Journal Article","fieldsOfStudy":null,"isOpenAccess":false,"openAccessPdf":"","citationCount":null,"resultStr":null,"platform":"Semanticscholar","paperid":"143791518","PeriodicalName":null,"FirstCategoryId":null,"ListUrlMain":null,"RegionNum":4,"RegionCategory":"医学","ArticlePicture":[],"TitleCN":null,"AbstractTextCN":null,"PMCID":"","EPubDate":null,"PubModel":null,"JCR":null,"JCRName":null,"Score":null,"Total":0}
Pub Date : 2025-04-01DOI: 10.1016/j.rmr.2025.02.076
A. Curioni, D. Pokhreal, G.D. Helou
Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is a lethal interstitial lung disease with a high mortality rate. The mechanisms behind the pathophysiology of IPF development remain poorly understood. However, recent developments in fundamental and translational studies demonstrate that immune cells play a significant regulatory role in IPF. Immune players generate multiple growth factors and mediators that greatly affect the initiation and progression of IPF. Immune checkpoints are known for their capacity to regulate the intensity of immune responses. Our project aims to study the implications of these receptors in IPF. Based on a transcriptomic approach, we did identify the most relevant receptors in lung immune cells from IPF patients. Flow cytometry analyses are used to compare the expression of the identified receptors between IPF patients and healthy donors in a stratification approach. Ex-vivo experiments are also implemented to understand how the inhibition or overexpression of these receptors can impact the profibrotic activity of immune cells. In parallel, several models of transgenic mice are currently generated to investigate the implication of the identified receptors in the development of pulmonary fibrosis. Overall, this project might have the potential to uncover novel immune mechanisms leading to new diagnostic and therapeutic tools against a fatal disease.
{"title":"The therapeutic potential of targeting immune checkpoints in IPF","authors":"A. Curioni, D. Pokhreal, G.D. Helou","doi":"10.1016/j.rmr.2025.02.076","DOIUrl":"10.1016/j.rmr.2025.02.076","url":null,"abstract":"<div><div>Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is a lethal interstitial lung disease with a high mortality rate. The mechanisms behind the pathophysiology of IPF development remain poorly understood. However, recent developments in fundamental and translational studies demonstrate that immune cells play a significant regulatory role in IPF. Immune players generate multiple growth factors and mediators that greatly affect the initiation and progression of IPF. Immune checkpoints are known for their capacity to regulate the intensity of immune responses. Our project aims to study the implications of these receptors in IPF. Based on a transcriptomic approach, we did identify the most relevant receptors in lung immune cells from IPF patients. Flow cytometry analyses are used to compare the expression of the identified receptors between IPF patients and healthy donors in a stratification approach. Ex-vivo experiments are also implemented to understand how the inhibition or overexpression of these receptors can impact the profibrotic activity of immune cells. In parallel, several models of transgenic mice are currently generated to investigate the implication of the identified receptors in the development of pulmonary fibrosis. Overall, this project might have the potential to uncover novel immune mechanisms leading to new diagnostic and therapeutic tools against a fatal disease.</div></div>","PeriodicalId":21548,"journal":{"name":"Revue des maladies respiratoires","volume":"42 4","pages":"Page 219"},"PeriodicalIF":0.5,"publicationDate":"2025-04-01","publicationTypes":"Journal Article","fieldsOfStudy":null,"isOpenAccess":false,"openAccessPdf":"","citationCount":null,"resultStr":null,"platform":"Semanticscholar","paperid":"143791606","PeriodicalName":null,"FirstCategoryId":null,"ListUrlMain":null,"RegionNum":4,"RegionCategory":"医学","ArticlePicture":[],"TitleCN":null,"AbstractTextCN":null,"PMCID":"","EPubDate":null,"PubModel":null,"JCR":null,"JCRName":null,"Score":null,"Total":0}
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