Annales d'endocrinologie最新文献_第6页

Impact du tocilizumab dans le traitement des orbitopathies basedowiennes actives résistantes à la corticothérapie : étude rétrospective à propos de 27 cas lillois 托珠单抗在治疗对皮质类固醇治疗耐药的活动性基底膜眼病中的作用：里尔 27 例病例的回顾性研究

IF 2.9 3区医学 Q3 ENDOCRINOLOGY & METABOLISM

Annales d'endocrinologie

Pub Date : 2024-10-01 DOI: 10.1016/j.ando.2024.08.046

E. Keras , Dr C. Marks , Dr V. Sminov , Dr J.P. Woillez , Pr P. Guerreschi , Dr M. Dworczak , Pr M.C. Vantyghem , Dr M. Ladsous

Introduction

Le traitement de première ligne de l’orbitopathie basedowienne (OB) active repose, d’après les recommandations de l’EUGOGO, sur une corticothérapie intraveineuse. En cas d’échec ou d’inefficacité de la corticothérapie, plusieurs traitements de seconde ligne peuvent être proposés, notamment le tocilizumab, traitement immunomodulateur ciblant l’interleukine 6, médiateur inflammatoire impliqué dans la physiopathologie de l’OB.

Nous nous sommes intéressés à l’impact de ce traitement chez des patients qui présentaient une orbitopathie basedowienne active corticorésistante.

Matériels et méthodes

Il s’agit d’une étude rétrospective portant sur les patients traités par tocilizumab en traitement de seconde ligne au CHU de Lille. Les critères de jugement étaient l’évolution du score d’activité clinique (SAC), la réduction de l’exophtalmie et de la diplopie après traitement.

Résultats

Vingt-sept patients (10 hommes et 17 femmes) ont été traités par tocilizumab entre 2018 et 2023. L’exophtalmie moyenne avant traitement était de 23,7 mm pour l’œil droit, et de 24 mm pour l’œil gauche. Après traitement par tocilizumab, l’exophtalmie avait diminué, avec une moyenne à 22,1 mm pour l’œil droit et à 22,4 mm pour l’œil gauche. Le SAC moyen était de 3,4 avant traitement et 1,3 après traitement. Environ 71 % des patients présentaient une diplopie avant traitement, proportion réduite à 41 % après traitement. Vingt patients présentaient un SAC ≥ 3 avant traitement versus 7 après traitement.

La tolérance était satisfaisante.

Conclusion

Le tocilizumab semble efficace sur la réduction du SAC, de l’exophtalmie et de la diplopie avec une bonne tolérance. Ces résultats nécessitent d’être confirmés dans une étude randomisée contrôlée.

导言根据EUGOGO的建议，活动性基底节眼病（OB）的一线治疗以静脉注射皮质类固醇治疗为主。如果皮质类固醇治疗失败或无效，可采用多种二线治疗方法，包括托西珠单抗，这是一种针对白细胞介素6的免疫调节治疗方法，白细胞介素6是一种参与OB病理生理学的炎症介质。我们研究了这种治疗方法对活动性皮质抵抗性基底膜眼眶病变患者的影响。材料和方法这是一项回顾性研究，研究对象是里尔大学医院接受托西珠单抗二线治疗的患者。结果2018年至2023年间，27名患者（10名男性和17名女性）接受了托珠单抗治疗。治疗前右眼平均眼球外翻23.7毫米，左眼平均眼球外翻24毫米。接受托西珠单抗治疗后，眼球外凸有所减轻，右眼平均为22.1毫米，左眼平均为22.4毫米。治疗前平均 SAC 为 3.4，治疗后为 1.3。约 71% 的患者在治疗前有复视，治疗后减少到 41%。治疗前有 20 名患者的 SAC ≥ 3，治疗后为 7，耐受性令人满意。这些结果需要在随机对照试验中得到证实。

{"title":"Impact du tocilizumab dans le traitement des orbitopathies basedowiennes actives résistantes à la corticothérapie : étude rétrospective à propos de 27 cas lillois","authors":"E. Keras , Dr C. Marks , Dr V. Sminov , Dr J.P. Woillez , Pr P. Guerreschi , Dr M. Dworczak , Pr M.C. Vantyghem , Dr M. Ladsous","doi":"10.1016/j.ando.2024.08.046","DOIUrl":"10.1016/j.ando.2024.08.046","url":null,"abstract":"<div><h3>Introduction</h3><div>Le traitement de première ligne de l’orbitopathie basedowienne (OB) active repose, d’après les recommandations de l’EUGOGO, sur une corticothérapie intraveineuse. En cas d’échec ou d’inefficacité de la corticothérapie, plusieurs traitements de seconde ligne peuvent être proposés, notamment le tocilizumab, traitement immunomodulateur ciblant l’interleukine 6, médiateur inflammatoire impliqué dans la physiopathologie de l’OB.</div><div>Nous nous sommes intéressés à l’impact de ce traitement chez des patients qui présentaient une orbitopathie basedowienne active corticorésistante.</div></div><div><h3>Matériels et méthodes</h3><div>Il s’agit d’une étude rétrospective portant sur les patients traités par tocilizumab en traitement de seconde ligne au CHU de Lille. Les critères de jugement étaient l’évolution du score d’activité clinique (SAC), la réduction de l’exophtalmie et de la diplopie après traitement.</div></div><div><h3>Résultats</h3><div>Vingt-sept patients (10 hommes et 17 femmes) ont été traités par tocilizumab entre 2018 et 2023. L’exophtalmie moyenne avant traitement était de 23,7mm pour l’œil droit, et de 24mm pour l’œil gauche. Après traitement par tocilizumab, l’exophtalmie avait diminué, avec une moyenne à 22,1mm pour l’œil droit et à 22,4mm pour l’œil gauche. Le SAC moyen était de 3,4 avant traitement et 1,3 après traitement. Environ 71 % des patients présentaient une diplopie avant traitement, proportion réduite à 41 % après traitement. Vingt patients présentaient un SAC≥3 avant traitement versus 7 après traitement.</div><div>La tolérance était satisfaisante.</div></div><div><h3>Conclusion</h3><div>Le tocilizumab semble efficace sur la réduction du SAC, de l’exophtalmie et de la diplopie avec une bonne tolérance. Ces résultats nécessitent d’être confirmés dans une étude randomisée contrôlée.</div></div>","PeriodicalId":7917,"journal":{"name":"Annales d'endocrinologie","volume":"85 5","pages":"Page 359"},"PeriodicalIF":2.9,"publicationDate":"2024-10-01","publicationTypes":"Journal Article","fieldsOfStudy":null,"isOpenAccess":false,"openAccessPdf":"","citationCount":null,"resultStr":null,"platform":"Semanticscholar","paperid":"142359437","PeriodicalName":null,"FirstCategoryId":null,"ListUrlMain":null,"RegionNum":3,"RegionCategory":"医学","ArticlePicture":[],"TitleCN":null,"AbstractTextCN":null,"PMCID":"","EPubDate":null,"PubModel":null,"JCR":null,"JCRName":null,"Score":null,"Total":0}

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Séquence thérapeutique systémique en vie réelle d’une cohorte de phéochromocytomes et paragangliomes métastatiques « agressifs » 一组 "侵袭性 "转移性嗜铬细胞瘤和副神经节瘤的实际系统治疗顺序

IF 2.9 3区医学 Q3 ENDOCRINOLOGY & METABOLISM

Annales d'endocrinologie

Pub Date : 2024-10-01 DOI: 10.1016/j.ando.2024.08.066

Dr S. Moog , Dr M. Faron , Dr L. Lamartina , Dr J. Hadoux , Dr F. Pani , Pr D. Déandréis , Pr Y. Menu , Dr F. Deschamps , Dr R. Libe , Dr E. Baudin

Introduction

Les phéochromocytomes et paragangliomes métastatiques (PPGLm) sont des cancers très rares avec un pronostic hétérogène. La meilleure séquence thérapeutique systémique reste à définir.

Méthodes

Étude rétrospective d’un centre expert incluant les patients avec PPGLm agressifs définis par la nécessité de débuter un traitement systémique dans les 12 mois suivant le diagnostic de métastases hors analogues ou interféron, suivi entre 2009–2023.

Résultats

Vingt-neuf patients répondaient aux critères d’inclusion (42 % de la population de PPGLm suivie) parmi lesquels 19 hommes (65 %) d’un âge médian de 50 ans. Au diagnostic initial, les caractéristiques étaient :14 paragangliomes (55 %), taille du primitif 10 cm (3–25), Ki67 10 % (1–60), 51 % de mutations constitutionnelles (14/27 : 9 SDHB,1 SDHD,1 SDHA,3 NF1) et 3 mutations somatiques (1 ATRX,1 SDHB,1 RET), chirurgie du primitif 65 %. Au stade métastatique, 68 % avaient un envahissement osseux, 41 % pulmonaire, 44 % hépatique et 55 % une sécrétion hormonale > 4N. 45 % et 60 % des patients étaient éligibles à un traitement par MIBG-thérapie ou Luthatéra (RIV). Le nombre de lignes systémiques médian était de 3 (1–6) avec en première ligne une chimiothérapie dans 76 % (Temozolomide 50 %, Temozolomide-Capécitabine 18 %, CVD 18 %) avec une stabilisation dans 57 % des cas. En deuxième ligne, les traitements comportaient 33 % de chimiothérapie, 29 % de Sunitinib et 20 % d’inclusion dans un essai clinique. La survie médiane était de 35,5 mois (suivi 34 mois).

Conclusion

La progression sur 1 an des PPGLm existe avec une survie défavorable. En médiane, 3 lignes thérapeutiques sont prescrites et un patient sur deux est éligible à la RIV.

导言嗜铬细胞瘤和转移性副神经节瘤（PPGLm）是非常罕见的癌症，其预后各不相同。结果29名患者符合纳入标准（占接受随访的mPGLP患者的42%），包括19名男性（65%），中位年龄为50岁。初诊时的特征为：14例副神经节瘤（55%），原发大小为10厘米（3-25），Ki67为10%（1-60），51%发生了基因突变（14/27：9例SDHB、1例SDHD、1例SDHA、3例NF1）和3例体细胞突变（1例ATRX、1例SDHB、1例RET），原发手术率为65%。在转移阶段，68%有骨侵犯，41%有肺侵犯，44%有肝侵犯，55%有激素分泌> 4N。分别有 45% 和 60% 的患者符合接受 MIBG 治疗或 Luthatera (RIV) 治疗的条件。系统性治疗的中位数为 3（1-6）次，一线化疗占 76%（替莫唑胺 50%、替莫唑胺-卡培他滨 18%、CVD 18%），57% 的病例病情稳定。二线治疗包括33%的化疗、29%的舒尼替尼和20%的临床试验。中位生存期为 35.5 个月（随访 34 个月）。平均而言，患者接受了三线治疗，每两名患者中就有一名符合 IVR 条件。

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Quand faire un diagnostic génétique ? 何时进行基因诊断？

IF 2.9 3区医学 Q3 ENDOCRINOLOGY & METABOLISM

Annales d'endocrinologie

Pub Date : 2024-10-01 DOI: 10.1016/j.ando.2024.08.015

Philippe Moulin Pr Émérite

Il existe deux opportunités conduisant à effectuer un test génétique chez un patient présentant une hypertriglycéridémie.

Pour comprendre

(1) En situation de dyslipidémie mixte sévère : pour clarifier le diagnostic entre une hyperlipidémie combinée polygénique (ex familiales) et une dysbêtalipoprotéinémie car les enjeux de prise en charge sont différents. Cependant le dosage de l’apo B permet généralement les différencier (dysbêtalipoprotéinémie [ratio TC (g/L)/apo B (g/L) < 2,9]).

Lors des rares cas où il persiste une ambiguïté, le séquençage de l’apo E permet de lever le doute en recherchant le génotype E2E23 de l’apo E dans les formes récessives ou plus rarement pour les formes dominantes en identifiant une mutation hétérozygote faux sens de l’apo E.

(2) En situation d’hyperchylomicronémie : lors des hypertriglycéridémie majeures (TG > 10 mmol/L), il convient de différencier les rares syndromes d’hyperchylomicronémie familiale (FCS), qui relèvent de mesures spécifiques, des syndromes d’hyperchylomicronémie multifactorielle (5MCS), dyslipidémies polygéniques moins rares.

Un score phénotypique (FCS score¹) fournit une sensibilité et une spécificité diagnostique proche de 80 %. Néanmoins dans les situations douteuses le NGS testant une batterie de 8 gènes candidats permettra d’établir un diagnostic de certitude.

Pour traiter

Lors des FCS, le régime hypolipidique est peu efficace et les traitements médicamenteux classiques inefficaces. Les traitements de dernière génération, par ASO ou par siRNA anti-apo C3 réduisent la triglycéridémie de 60 % et diminuent l’incidence des pancréatites aiguës hypertriglycéridémiques. Ils sont à l’heure actuelle restreints en France à la centaine de malades ayant un FCS génétiquement caractérisé.

对高甘油三酯血症患者进行基因检测有两个机会：了解(1) 在严重混合型血脂异常的情况下：明确多基因合并高脂血症（如家族性）和脂蛋白异常血症之间的诊断，因为管理问题是不同的。在极少数情况下，如果仍有一些不明确之处，载脂蛋白 E 测序可以通过寻找隐性血型中载脂蛋白 E E2E23 的基因型，或在显性血型中更罕见地通过确定载脂蛋白 E 的杂合错义突变来消除疑虑。(2) 在高胆固醇血症的情况下：在高甘油三酯血症（TG > 10 mmol/L）的情况下，应区分罕见的家族性高胆固醇血症综合征（FCS）和多因素高胆固醇血症综合征（5MCS），前者需要采取特殊措施，后者则是不太罕见的多基因血脂异常。表型评分（FCS 评分1）的诊断灵敏度和特异性接近 80%。对于 FCS，降脂饮食效果不佳，常规药物治疗也无效。最新一代的治疗方法是使用 ASO 或抗 C3 siRNA，可将甘油三酯血症降低 60%，并减少急性高甘油三酯血症性胰腺炎的发病率。在法国，这些治疗方法目前仅限于百余名具有遗传特征的 FCS 患者。

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Les outils d’éducation de la théorie à la pratique 从理论到实践的教育工具

IF 2.9 3区医学 Q3 ENDOCRINOLOGY & METABOLISM

Annales d'endocrinologie

Pub Date : 2024-10-01 DOI: 10.1016/j.ando.2024.08.036

N. Turki, C. Baccou

Le diabète, l’insuffisance surrénalienne et le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) font partie des maladies chroniques nécessitant une gestion rigoureuse pour prévenir les complications à court ou à long terme. L’Education thérapeutique (ETP) joue un rôle essentiel dans l’autonomisation des patients dans la gestion de leur maladie, des traitements et l’aide à la prise de décision complexe, permettant d’améliorer leur qualité de vie.

Notre unité d’ETP propose différents programmes structurés, ciblés sur ces pathologies, en sessions individuelles ou collectives.

Les outils d’ETP sont des « Médias » de formes variées qui, associés à une démarche pédagogique ont pour but d’aider le patient à comprendre, apprendre et s’exprimer autour de sa pathologie.

C’est un vecteur, qui sert de support à la transmission d’une information ou à des échanges. Cette présentation est centrée sur notre retour d’expérience de l’utilisation d’outils d’animation, d’information ou numérique, dans notre pratique quotidienne.

Ces outils d’ETP, lorsqu’ils sont bien conçus et correctement mis en œuvre, permettent d’améliorer grandement les compétences des patients en matière de gestion de leur santé.

L’ETP est un appui essentiel pour le patient dans la gestion de la maladie chronique. Les divers outils à notre disposition nous permettent de dispenser une ETP personnalisée adaptée aux besoins de nos patients, les aidant ainsi à améliorer leur capacité à gérer le vécu leur maladie.

糖尿病、肾上腺功能不全和多囊卵巢综合症（PCOS）是需要严格管理的慢性疾病，以预防短期或长期并发症。治疗教育在增强患者管理疾病和治疗的能力、帮助他们做出复杂的决定以提高生活质量方面发挥着至关重要的作用。我们的治疗教育部门提供一系列针对这些疾病的结构化方案，以个人或小组的形式进行。ETP 工具是各种形式的 "媒体"，与教育方法相结合，旨在帮助患者了解、学习和表达自己的疾病，并作为传递信息或交换意见的一种手段。本讲座将重点介绍我们在日常实践中使用动画、信息和数字工具的经验。如果设计合理并正确实施，这些ETP工具可以大大提高患者管理自己健康的技能。我们所掌握的各种工具使我们能够根据患者的需求提供个性化的 TVE，帮助他们提高管理疾病的能力。

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Le passage à l’ambulatoire 转向门诊护理

IF 2.9 3区医学 Q3 ENDOCRINOLOGY & METABOLISM

Annales d'endocrinologie

Pub Date : 2024-10-01 DOI: 10.1016/j.ando.2024.08.037

Dr Thomas Benichou, Mme Colombe Girona (IDE), Mme Clarisse Perron (IPA)

Depuis 2020 le service d’endocrinologie et de diabétologie du CHU de Clermont-Ferrand a réalisé une transition vers un passage à l’ambulatoire.

La prise en charge s’appuie dorénavant sur une activité d’hospitalisation de jour, de consultation, de télésurveillance, à laquelle s’ajoute une équipe mobile. Cette dernière est composée de médecin et d’infirmière d’éducation thérapeutique et sont à la disposition de l’ensemble des services de l’établissement. L’équipe de l’hôpital de jour est quant à elle composée de médecins, d’infirmières, d’une diététicienne et d’une psychologue.

Les différents parcours de soins proposés, s’adressent aux patients diabétiques de type 1 ou 2 pour la réalisation de bilan complet, d’insulinothérapie fonctionnelle, pose et formation aux différentes technologies (pompes, capteurs, boucles semi-fermée).

La télésurveillance est principalement accès sur les patients de diabète de type 1 suite à l’installation des différentes technologies, au suivi durant les grossesses et déséquilibre de diabète.

La structure permet également la réalisation d’explorations dynamiques endocriniennes, en vue d’obtenir un diagnostic, un suivi ou bien l’introduction de thérapeutique.

Le passage à l’ambulatoire permet une prise en charge pluridisciplinaire des différentes pathologies sur une journée. Ce format court est fortement apprécié des patients. Néanmoins mais cela comporte aussi des limites pour des prises en charge complexes ou en fonction de l’autonomie des patients.

自 2020 年起，克莱蒙费朗大学医院内分泌与糖尿病科开始向门诊治疗转型，目前除流动团队外，还提供日间住院、会诊和远程监控服务。该团队由一名医生和一名治疗教育护士组成，为医院所有科室提供服务。日间医院团队由医生、护士、营养师和心理学家组成，针对 1 型或 2 型糖尿病患者提供各种护理服务，包括全面检查、胰岛素功能治疗、各种技术（泵、传感器、半闭环）的安装和培训。远程监控主要用于 1 型糖尿病患者，在安装各种技术后进行监控，在怀孕期间进行监控，以及对糖尿病失衡进行监控。这种简短的就诊方式深受患者欢迎。然而，就复杂护理或病人自主权而言，这种方式也有其局限性。

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Sécrétion d’œstrogènes par les hyperplasies macronodulaires bilatérales des surrénales 双侧大结节性肾上腺增生症的雌激素分泌

IF 2.9 3区医学 Q3 ENDOCRINOLOGY & METABOLISM

Annales d'endocrinologie

Pub Date : 2024-10-01 DOI: 10.1016/j.ando.2024.08.087

Dr E. Louiset , Dr F. Fraissinet , Dr K. De Sousa , Dr V. Pautasso , Dr C. Duparc , Dr F. Violon , Dr L. Bouys , Dr M. Thomas , Dr B. Ragazzon , Dr M. Sibony , Dr S. Espiard , Pr G. Raverot , Pr J. Bertherat , Pr H. Lefebvre

L’étude des mécanismes physiopathologiques de l’hyperplasie macronodulaire bilatérale des surrénales (HMBS) responsable d’un syndrome de Cushing a révélé l’expression anormale par les cellules surrénaliennes, de l’ACTH et de différents marqueurs gonadiques dont le récepteur de la LH et l’hormone INSL3. Des données de génomique ont montré la surexpression de CYP19A1 codant l’aromatase dans les HMBS par rapport à d’autres types de lésions surrénaliennes (Faillot et al, ERC 2021). Le but de cette étude était d’évaluer l’expression et l’activité de l’aromatase dans une série d’HMBS. L’analyse RNAseq a montré que l’expression de CYP19A1 est plus forte dans les tissus de patients porteurs de mutations ARMC5. L’immunohistochimie a révélé la présence d’aromatase dans certains tissus (15/27 HMBS) et une activité aromatasique significative a été détectée dans des extraits tissulaires d’HMBS contrairement aux surrénales saines. Une sécrétion d’œstrogènes a été mise en évidence par immunodosage dans le milieu d’incubation de fragments d’HMBS en périfusion. L’analyse par spectrométrie de masse des œstrogènes présents dans le surnageant de culture de cellules d’HMBS a révélé la présence majoritaire d’estrone (E1), et dans une moindre proportion d’œstradiol (E2) et d’œstriol (E3). Ces données montrent que des cellules stéroïdogènes des HMBS expriment l’aromatase et sont capables de produire des œstrogènes correspondant principalement à de l’E1. La moindre sécrétion d’E2 est en faveur d’une faible activité 17β-hydroxydéshydrogénase dans les cellules de HMBS. La sécrétion majoritaire de E1, qui est un agoniste faible des récepteurs des œstrogènes, est cohérente avec l’absence de signes d’hyperœstrogènie chez les patients atteints d’HMBS.

对导致库欣综合征的双侧大结节性肾上腺增生症（BAMH）的病理生理机制研究发现，肾上腺细胞异常表达促肾上腺皮质激素（ACTH）和各种性腺标志物，包括 LH 受体和激素 INSL3。基因组数据显示，与其他类型的肾上腺病变相比，HMBS 中编码芳香化酶的 CYP19A1 表达过高（Faillot 等人，ERC 2021）。本研究旨在评估一系列 HMBS 中芳香化酶的表达和活性。RNAseq 分析显示，在 ARMC5 基因突变患者的组织中，CYP19A1 的表达较高。免疫组化显示，某些组织（15/27 例 HMBS）中存在芳香化酶，而且与健康肾上腺相比，HMBS 的组织提取物中检测到显著的芳香化酶活性。用免疫测定法检测了包膜 HMBS 片段培养液中的雌激素分泌。对 HMBS 细胞培养上清液中的雌激素进行的质谱分析表明，其中大部分存在雌酮（E1），少量存在雌二醇（E2）和雌三醇（E3）。这些数据表明，产生类固醇的 HMBS 细胞能表达芳香化酶，并能产生主要与 E1 相对应的雌激素。E2 的分泌量较低，说明 HMBS 细胞中 17β- 羟基氢化酶的活性较低。E1 是一种弱雌激素受体激动剂，它的大部分分泌与 HMBS 患者没有雌激素过多的迹象相一致。

{"title":"Sécrétion d’œstrogènes par les hyperplasies macronodulaires bilatérales des surrénales","authors":"Dr E. Louiset , Dr F. Fraissinet , Dr K. De Sousa , Dr V. Pautasso , Dr C. Duparc , Dr F. Violon , Dr L. Bouys , Dr M. Thomas , Dr B. Ragazzon , Dr M. Sibony , Dr S. Espiard , Pr G. Raverot , Pr J. Bertherat , Pr H. Lefebvre","doi":"10.1016/j.ando.2024.08.087","DOIUrl":"10.1016/j.ando.2024.08.087","url":null,"abstract":"<div><div>L’étude des mécanismes physiopathologiques de l’hyperplasie macronodulaire bilatérale des surrénales (HMBS) responsable d’un syndrome de Cushing a révélé l’expression anormale par les cellules surrénaliennes, de l’ACTH et de différents marqueurs gonadiques dont le récepteur de la LH et l’hormone INSL3. Des données de génomique ont montré la surexpression de <em>CYP19A1</em> codant l’aromatase dans les HMBS par rapport à d’autres types de lésions surrénaliennes (Faillot et al, ERC 2021). Le but de cette étude était d’évaluer l’expression et l’activité de l’aromatase dans une série d’HMBS. L’analyse RNAseq a montré que l’expression de <em>CYP19A1</em> est plus forte dans les tissus de patients porteurs de mutations <em>ARMC5</em>. L’immunohistochimie a révélé la présence d’aromatase dans certains tissus (15/27 HMBS) et une activité aromatasique significative a été détectée dans des extraits tissulaires d’HMBS contrairement aux surrénales saines. Une sécrétion d’œstrogènes a été mise en évidence par immunodosage dans le milieu d’incubation de fragments d’HMBS en périfusion. L’analyse par spectrométrie de masse des œstrogènes présents dans le surnageant de culture de cellules d’HMBS a révélé la présence majoritaire d’estrone (E1), et dans une moindre proportion d’œstradiol (E2) et d’œstriol (E3). Ces données montrent que des cellules stéroïdogènes des HMBS expriment l’aromatase et sont capables de produire des œstrogènes correspondant principalement à de l’E1. La moindre sécrétion d’E2 est en faveur d’une faible activité 17β-hydroxydéshydrogénase dans les cellules de HMBS. La sécrétion majoritaire de E1, qui est un agoniste faible des récepteurs des œstrogènes, est cohérente avec l’absence de signes d’hyperœstrogènie chez les patients atteints d’HMBS.</div></div>","PeriodicalId":7917,"journal":{"name":"Annales d'endocrinologie","volume":"85 5","pages":"Page 377"},"PeriodicalIF":2.9,"publicationDate":"2024-10-01","publicationTypes":"Journal Article","fieldsOfStudy":null,"isOpenAccess":false,"openAccessPdf":"","citationCount":null,"resultStr":null,"platform":"Semanticscholar","paperid":"142359276","PeriodicalName":null,"FirstCategoryId":null,"ListUrlMain":null,"RegionNum":3,"RegionCategory":"医学","ArticlePicture":[],"TitleCN":null,"AbstractTextCN":null,"PMCID":"","EPubDate":null,"PubModel":null,"JCR":null,"JCRName":null,"Score":null,"Total":0}

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Craniopharyngiome et qualité de vie : les besoins non médicaux des patients 颅咽管瘤与生活质量：患者的非医疗需求

IF 2.9 3区医学 Q3 ENDOCRINOLOGY & METABOLISM

Annales d'endocrinologie

Pub Date : 2024-10-01 DOI: 10.1016/j.ando.2024.08.060

Mlle C. Deprade , Pr R. Reynaud , Pr T. Brue , Dr F. Albarel , Dr A. Mansourt , Pr H. Dufour , Pr T. Graillon , Dr P. Salva , Pr B. Gatta Cherifi , Pr T. Cuny

Introduction

Le craniopharyngiome relève d’une prise en charge multidisciplinaire, mais ses conséquences sociofamiliales demeurent mal décrites.

Objectif

Décrire les besoins non-médicaux des patients atteints de craniopharyngiome.

Méthodes

Au total, 74 adhérent.e.s de l’association Craniopharyngiome Solidarité répondirent à 97 questions couvrant la dimension socio-familiale de la pathologie.

Résultats

L’âge médian au diagnostic était de 13 ans. Au total, 46 % et 32 % des patients déploraient une réponse incomplète ou absente à leurs questions au diagnostic. Le degré de compréhension moyen était de 6 ± 2 sur une échelle de 0 à 10. Huit patients bénéficièrent d’un accompagnement psychologique au diagnostic. Parmi 42 enfants scolarisés, l’information des services scolaires fut réalisée par : parents (66 %), infirmière scolaire (16 %), P.A.I. (4,7 %) Après traitement, la scolarité fut considérée « normale » chez 4 enfants seulement. Bien que 64 (86,5 %) patients estiment avoir progressé dans la compréhension de leur pathologie, 21 (28,4 %) jugent insuffisante leur prise en charge par le système de Santé. L’évolution conjugale dénotait : union/mariage (n = 6) et divorce/séparation (n = 5). 18 patient.es menèrent un projet parental, abouti chez 13 (72 %) d’entre eux, via une technique de PMA. L’expression de la féminité/masculinité demeurait inchangée chez 4 (9,5 %) patientes contre 8 (40 %) hommes. Une majorité (78 %) des patients exprimait une difficulté à la réalisation de tâches quotidiennes diverses, conduisant à un sentiment de discrimination chez 47 % d’entre eux.

Conclusion

L’impact socio-familial du craniopharyngiome appelle des mesures proportionnées tout au long de la prise en charge des patients.

方法颅咽管瘤团结协会的 74 名成员回答了 97 个问题，这些问题涉及颅咽管瘤患者的社会-家庭层面。分别有46%和32%的患者在诊断时抱怨没有得到完整或不完整的答案。8名患者在确诊时接受了心理支持。在 42 名上学的儿童中，提供学校服务信息的有：家长（66%）、校医（16%）和 P.A.I.（4.7%）。治疗后，只有 4 名儿童的学业被视为 "正常"。虽然有 64 名（86.5%）患者认为他们在了解自己的病情方面取得了进步，但有 21 名（28.4%）患者认为医疗系统对他们的照顾不够。婚姻变化包括结合/结婚（6 人）和离婚/分居（5 人）。18 名患者计划要孩子，其中 13 人（72%）采用了 MAP 技术。与 8 名男性患者（40%）相比，4 名女性患者（9.5%）的女性气质/男性气质表现保持不变。大多数患者（78%）表示在从事各种日常工作时遇到困难，其中 47% 的患者感到受到歧视。

{"title":"Craniopharyngiome et qualité de vie : les besoins non médicaux des patients","authors":"Mlle C. Deprade , Pr R. Reynaud , Pr T. Brue , Dr F. Albarel , Dr A. Mansourt , Pr H. Dufour , Pr T. Graillon , Dr P. Salva , Pr B. Gatta Cherifi , Pr T. Cuny","doi":"10.1016/j.ando.2024.08.060","DOIUrl":"10.1016/j.ando.2024.08.060","url":null,"abstract":"<div><h3>Introduction</h3><div>Le craniopharyngiome relève d’une prise en charge multidisciplinaire, mais ses conséquences sociofamiliales demeurent mal décrites.</div></div><div><h3>Objectif</h3><div>Décrire les besoins non-médicaux des patients atteints de craniopharyngiome.</div></div><div><h3>Méthodes</h3><div>Au total, 74 adhérent.e.s de l’association Craniopharyngiome Solidarité répondirent à 97 questions couvrant la dimension socio-familiale de la pathologie.</div></div><div><h3>Résultats</h3><div>L’âge médian au diagnostic était de 13ans. Au total, 46 % et 32 % des patients déploraient une réponse incomplète ou absente à leurs questions au diagnostic. Le degré de compréhension moyen était de 6±2 sur une échelle de 0 à 10. Huit patients bénéficièrent d’un accompagnement psychologique au diagnostic. Parmi 42 enfants scolarisés, l’information des services scolaires fut réalisée par : parents (66 %), infirmière scolaire (16 %), P.A.I. (4,7 %) Après traitement, la scolarité fut considérée « normale » chez 4 enfants seulement. Bien que 64 (86,5 %) patients estiment avoir progressé dans la compréhension de leur pathologie, 21 (28,4 %) jugent insuffisante leur prise en charge par le système de Santé. L’évolution conjugale dénotait : union/mariage (<em>n</em>  =5). 18 patient.es menèrent un projet parental, abouti chez 13 (72 %) d’entre eux, via une technique de PMA. L’expression de la féminité/masculinité demeurait inchangée chez 4 (9,5 %) patientes contre 8 (40 %) hommes. Une majorité (78 %) des patients exprimait une difficulté à la réalisation de tâches quotidiennes diverses, conduisant à un sentiment de discrimination chez 47 % d’entre eux.</div></div><div><h3>Conclusion</h3><div>L’impact socio-familial du craniopharyngiome appelle des mesures proportionnées tout au long de la prise en charge des patients.</div></div>","PeriodicalId":7917,"journal":{"name":"Annales d'endocrinologie","volume":"85 5","pages":"Pages 364-365"},"PeriodicalIF":2.9,"publicationDate":"2024-10-01","publicationTypes":"Journal Article","fieldsOfStudy":null,"isOpenAccess":false,"openAccessPdf":"","citationCount":null,"resultStr":null,"platform":"Semanticscholar","paperid":"142359279","PeriodicalName":null,"FirstCategoryId":null,"ListUrlMain":null,"RegionNum":3,"RegionCategory":"医学","ArticlePicture":[],"TitleCN":null,"AbstractTextCN":null,"PMCID":"","EPubDate":null,"PubModel":null,"JCR":null,"JCRName":null,"Score":null,"Total":0}

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Traitement médicamenteux de l’hyperaldostéronisme primaire 原发性高醛固酮症的药物治疗

IF 2.9 3区医学 Q3 ENDOCRINOLOGY & METABOLISM

Annales d'endocrinologie

Pub Date : 2024-10-01 DOI: 10.1016/j.ando.2024.08.008

Dr M. Burnier Prof. Honoraire

L’hyperaldostéronisme primaire est la cause d’hypertension artérielle secondaire la plus fréquente avec une incidence qui varie entre 6 % et plus de 20 % selon le contexte (consultation générale ou consultation spécialisée). L’hyperaldostéronisme primaire est associé à un risque plus élevé de complications cardiovasculaires et rénale que l’hypertension artérielle dite essentielle, raison pour laquelle il est important d’obtenir un excellent contrôle de la pression artérielle dans cette indication. Le but du traitement médical de l’hyperaldostéronisme primaire est: (1) de baisser la pression artérielle, (2) de contrôler la kaliémie, (3) de réduire le risque d’évènements cardiovasculaire et (4) d’améliorer la qualité de vie. Aujourd’hui, le traitement médicamenteux est indiqué en première intention chez les patients avec un hyperaldostéronisme primaire dû à une origine surrénalienne bilatérale ou à une origine unilatérale qui ne peut pas être opérée. Le traitement médicamenteux de base consiste essentiellement à bloquer l’activité de l’aldostérone à l’aide d’antagonistes des récepteurs minéralocorticoïdes tels que l’aldactone ou l’eplerénone. Cependant, au cours de dernières années, de nouvelles approches thérapeutiques ont été développées qui pourraient modifier la prise en charge médicamenteuse de l’hyperaldostéronisme primaire dans le futur. Dans ce contexte seront discutés les inhibiteurs de l’aldostérone synthase, les antagonistes non stéroïdiens de l’aldostérone ainsi que la place éventuelle des inhibiteurs de SGLT2 en combinaison avec les traitements actuels.

原发性高醛固酮血症是继发性高血压最常见的病因，发病率从 6% 到 20% 以上不等，具体取决于就诊环境（普通门诊还是专科门诊）。与所谓的原发性高血压相比，原发性高醛固酮症发生心血管和肾脏并发症的风险更高，因此，在这种情况下，实现出色的血压控制非常重要。对原发性高醛固酮症进行药物治疗的目的是：(1) 降低血压，(2) 控制血钾，(3) 降低心血管事件的风险，(4) 提高生活质量。如今，药物治疗已成为双侧肾上腺源性或无法手术的单侧肾上腺源性原发性高醛固酮血症患者的一线治疗方法。基本药物治疗主要包括使用醛内酮或依普利酮等矿质皮质激素受体拮抗剂阻断醛固酮的活性。不过，近年来开发出的新治疗方法可能会在未来改变原发性高醛固酮症的治疗方法。在此背景下，我们将讨论醛固酮合成酶抑制剂、非类固醇醛固酮拮抗剂以及 SGLT2 抑制剂在与现有治疗方法联合使用时可能发挥的作用。

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Rôle du complexe protéique ARMC5/CACUL1 dans la tumorigenèse corticosurrénalienne ARMC5/CACUL1 蛋白复合物在肾上腺肿瘤发生中的作用

IF 2.9 3区医学 Q3 ENDOCRINOLOGY & METABOLISM

Annales d'endocrinologie

Pub Date : 2024-10-01 DOI: 10.1016/j.ando.2024.08.083

Dr O. Roquigny , Dr I. Cavalcante , M. A. Quesnoy , Mme L. Sefraoui , Dr A. Vaczlavik , Mme K. Perlemoine , Dr F. Bonnet-Serrano , Dr M. Rizk , Dr A. Berthon , Pr J. Bertherat , Dr B. Ragazzon

Objectif

Le gène ARMC5 est fréquemment altéré dans l’hyperplasie macronodulaire bilatérale des surrénales (HMBS) responsable d’un hypercortisolisme. Il a été montré qu’ARMC5 joue le rôle d’adaptateur de la Cullin3 pour l’ubiquitination et la dégradation de substrats spécifiques. Cependant, ARMC5 semble avoir d’autres rôles et pour essayer de les déterminer, nous avons identifié d’autres partenaires potentiels d’ARMC5 par spectrométrie de masse après marquage de proximité en utilisant la peroxydase APEX2 fusionnée à ARMC5. L’enzyme APEX2 permet de biotinyler les protéines à proximité dans les cellules vivantes.

Matériels et méthodes

Les protéines biotinylées par ARMC5-APEX2 ont été isolées puis identifiées par spectrométrie de masse. Des expériences de co-immunoprécipitation, d’immunofluorescence et de qPCR ont été réalisées après transfection de CACUL1-HA, ARMC5-flag (WT, mutants, fragments) ou de siRNA dans les cellules H295R, HEK293 et HeLa.

Résultats

Le marquage de proximité (ARMC5-APEX2) a mis en évidence une interaction de ARMC5 avec CACUL1 (CDK2-associated and Cullin domain containing protein-1). Cette interaction est confirmée par co-immunoprécipitation et nécessite le domaine BTB d’ARMC5. CACUL1 ne semble pas être ubiquitiné par CUL3/ARMC5. La surexpression de CACUL1 conduit à une translocation nucléaire de ARMC5 qui est normalement majoritairement cytoplasmique. Enfin, l’invalidation de CACUL1 conduit à une augmentation de l’expression des gènes de la stéroïdogenèse.

Discussion

L’ensemble de ces données montre qu’ARMC5 et CACUL1 forment un complexe dont le rôle exact au niveau nucléaire et en particulier sur la stéroïdogenèse reste encore à définir.

目的 ARMC5基因在双侧大结节性肾上腺增生症（BAMH）中经常发生改变，导致皮质醇过多症。研究表明，ARMC5 可作为 Cullin3 的适配体，对特定底物进行泛素化和降解。然而，ARMC5 似乎还有其他作用，为了确定这些作用，我们使用与 ARMC5 融合的过氧化物酶 APEX2，通过近似标记质谱法确定了 ARMC5 的其他潜在伙伴。APEX2酶可使活细胞中的蛋白质近距离生物素化。材料与方法分离ARMC5-APEX2生物素化的蛋白质，然后用质谱法鉴定。在 H295R、HEK293 和 HeLa 细胞中转染 CACUL1-HA、ARMC5-flag（WT、突变体、片段）或 siRNA 后，进行了共免疫沉淀、免疫荧光和 qPCR 实验。结果近距离标记（ARMC5-APEX2）显示 ARMC5 与 CACUL1（CDK2-相关和含 Cullin 结构域蛋白-1）相互作用。这种相互作用通过共免疫沉淀得到了证实，并且需要 ARMC5 的 BTB 结构域。CACUL1 似乎没有被 CUL3/ARMC5 泛素化。过量表达 CACUL1 会导致 ARMC5 的核转位，而 ARMC5 通常主要在细胞质中转位。这些数据表明，ARMC5 和 CACUL1 形成了一个复合体，其在核水平特别是类固醇生成中的确切作用尚待确定。

{"title":"Rôle du complexe protéique ARMC5/CACUL1 dans la tumorigenèse corticosurrénalienne","authors":"Dr O. Roquigny , Dr I. Cavalcante , M. A. Quesnoy , Mme L. Sefraoui , Dr A. Vaczlavik , Mme K. Perlemoine , Dr F. Bonnet-Serrano , Dr M. Rizk , Dr A. Berthon , Pr J. Bertherat , Dr B. Ragazzon","doi":"10.1016/j.ando.2024.08.083","DOIUrl":"10.1016/j.ando.2024.08.083","url":null,"abstract":"<div><h3>Objectif</h3><div>Le gène <em>ARMC5</em> est fréquemment altéré dans l’hyperplasie macronodulaire bilatérale des surrénales (HMBS) responsable d’un hypercortisolisme. Il a été montré qu’<em>ARMC5</em> joue le rôle d’adaptateur de la Cullin3 pour l’ubiquitination et la dégradation de substrats spécifiques. Cependant, <em>ARMC5</em> semble avoir d’autres rôles et pour essayer de les déterminer, nous avons identifié d’autres partenaires potentiels d’<em>ARMC5</em> par spectrométrie de masse après marquage de proximité en utilisant la peroxydase APEX2 fusionnée à <em>ARMC5</em>. L’enzyme APEX2 permet de biotinyler les protéines à proximité dans les cellules vivantes.</div></div><div><h3>Matériels et méthodes</h3><div>Les protéines biotinylées par ARMC5-APEX2 ont été isolées puis identifiées par spectrométrie de masse. Des expériences de co-immunoprécipitation, d’immunofluorescence et de qPCR ont été réalisées après transfection de CACUL1-HA, ARMC5-flag (WT, mutants, fragments) ou de siRNA dans les cellules H295R, HEK293 et HeLa.</div></div><div><h3>Résultats</h3><div>Le marquage de proximité (ARMC5-APEX2) a mis en évidence une interaction de ARMC5 avec CACUL1 (CDK2-associated and Cullin domain containing protein-1). Cette interaction est confirmée par co-immunoprécipitation et nécessite le domaine BTB d’ARMC5. CACUL1 ne semble pas être ubiquitiné par CUL3/ARMC5. La surexpression de CACUL1 conduit à une translocation nucléaire de <em>ARMC5</em> qui est normalement majoritairement cytoplasmique. Enfin, l’invalidation de <em>CACUL1</em> conduit à une augmentation de l’expression des gènes de la stéroïdogenèse.</div></div><div><h3>Discussion</h3><div>L’ensemble de ces données montre qu’<em>ARMC5</em> et <em>CACUL1</em> forment un complexe dont le rôle exact au niveau nucléaire et en particulier sur la stéroïdogenèse reste encore à définir.</div></div>","PeriodicalId":7917,"journal":{"name":"Annales d'endocrinologie","volume":"85 5","pages":"Page 375"},"PeriodicalIF":2.9,"publicationDate":"2024-10-01","publicationTypes":"Journal Article","fieldsOfStudy":null,"isOpenAccess":false,"openAccessPdf":"","citationCount":null,"resultStr":null,"platform":"Semanticscholar","paperid":"142359218","PeriodicalName":null,"FirstCategoryId":null,"ListUrlMain":null,"RegionNum":3,"RegionCategory":"医学","ArticlePicture":[],"TitleCN":null,"AbstractTextCN":null,"PMCID":"","EPubDate":null,"PubModel":null,"JCR":null,"JCRName":null,"Score":null,"Total":0}

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Axe intestin-cerveau : implication du tronc cérébral dans la détection du glucose portal 肠脑轴：脑干参与门静脉葡萄糖检测

IF 2.9 3区医学 Q3 ENDOCRINOLOGY & METABOLISM

Annales d'endocrinologie

Pub Date : 2024-10-01 DOI: 10.1016/j.ando.2024.08.094

Mme J. Videlo , M. V. Simon , Mme M. Micoud , Mme F. Evrard , M. B. Chapuis , Mme S. James , M. G. Marsicano , Mme D. Cota , M. G. Mithieux , Mme A. Gautier-Stein

L’induction de la néoglucogenèse intestinale (NGI) par des stratégies nutritionnelles ou génétiques protège de l’obésité et du diabète de type 2 en activant l’hypothalamus par une boucle nerveuse. Ce glucose néoglucogénique libéré dans la veine diminue la taille du repas suivant indépendamment du nerf vague. Ces effets sur la prise alimentaire sont mimés par une perfusion portale de glucose au même débit que la NGI. Cependant, les mécanismes liant détection, transmission et intégration du signal nerveux restent à caractériser.

Nos immunomarquages illustrent un réseau dense de fibres nerveuses entourant la veine porte. La dénervation spécifique des nerfs spinaux annule les effets d’une perfusion portale de glucose sur la prise alimentaire (Sham : 4,25 g ± 0,5 vs 1,25 g ± 0,3 g, p < 0,01 ; dénervées : 4,1 g ± 0,8 vs 3,4 g ± 0,6 g/24 h). En étudiant l’activation des neurones (par immunomarquages du facteur de transcription C-FOS), nous montrons que la perfusion portale de glucose active deux zones du tronc cérébral permettant le relai d’informations viscérales à l’hypothalamus : le noyau parabrachial (PBN) et le noyau du tractus solitaire (NTS). L’injection d’adénovirus par stéréotaxie permet d’exprimer spécifiquement dans ces noyaux des récepteurs artificiels inhibant leur activité. L’inactivation des neurones du PBN ou du NTS annule la diminution de la prise alimentaire induite par la perfusion portale de glucose.

Ainsi, le signal produit par la NGI serait transmis par des afférences spinales jusqu’au PBN puis au NTS pour cibler l’hypothalamus. Ces résultats dévoilent un mécanisme complet et novateur de la détection du glucose périphérique, processus clé de l’homéostasie glycémique.

通过营养或基因策略诱导肠道葡萄糖生成（IGN），可通过神经环路激活下丘脑，从而预防肥胖和 2 型糖尿病。这种释放到静脉中的新葡萄糖可以减少下一餐的进食量，而不受迷走神经的影响。以与 NGI 相同的速度通过门静脉输注葡萄糖可模拟这些对食物摄入量的影响。然而，神经信号的检测、传输和整合机制仍有待研究，我们的免疫标记显示门静脉周围存在密集的神经纤维网络。脊髓神经的特异性去神经化抵消了门静脉输注葡萄糖对食物摄入量的影响（假体：4.25 g ± 0.5 vs 1.25 g ± 0.3 g，p < 0.01；去神经化：4.1 g ± 0.8 vs 3.4 g ± 0.6 g/24小时）。通过研究神经元的激活（使用转录因子 C-FOS 的免疫标记），我们发现门静脉注射葡萄糖激活了两个向下丘脑传递内脏信息的脑干区域：胫旁核（PBN）和孤束核（NTS）。立体定向注射腺病毒可使人工受体在这些神经核中特异性表达，从而抑制它们的活动。PBN或NTS神经元的失活可抵消门静脉输注葡萄糖引起的食物摄入量减少，因此NGI产生的信号通过脊髓传入神经传递到PBN，然后再传递到NTS，以下丘脑为目标。这些结果揭示了一个完整而创新的外周葡萄糖检测机制，这是血糖平衡的一个关键过程。

{"title":"Axe intestin-cerveau : implication du tronc cérébral dans la détection du glucose portal","authors":"Mme J. Videlo , M. V. Simon , Mme M. Micoud , Mme F. Evrard , M. B. Chapuis , Mme S. James , M. G. Marsicano , Mme D. Cota , M. G. Mithieux , Mme A. Gautier-Stein","doi":"10.1016/j.ando.2024.08.094","DOIUrl":"10.1016/j.ando.2024.08.094","url":null,"abstract":"<div><div>L’induction de la néoglucogenèse intestinale (NGI) par des stratégies nutritionnelles ou génétiques protège de l’obésité et du diabète de type 2 en activant l’hypothalamus par une boucle nerveuse. Ce glucose néoglucogénique libéré dans la veine diminue la taille du repas suivant indépendamment du nerf vague. Ces effets sur la prise alimentaire sont mimés par une perfusion portale de glucose au même débit que la NGI. Cependant, les mécanismes liant détection, transmission et intégration du signal nerveux restent à caractériser.</div><div>Nos immunomarquages illustrent un réseau dense de fibres nerveuses entourant la veine porte. La dénervation spécifique des nerfs spinaux annule les effets d’une perfusion portale de glucose sur la prise alimentaire (Sham : 4,25g±0,5 vs 1,25g±0,3g, <em>p</em>          <!-->h). En étudiant l’activation des neurones (par immunomarquages du facteur de transcription C-FOS), nous montrons que la perfusion portale de glucose active deux zones du tronc cérébral permettant le relai d’informations viscérales à l’hypothalamus : le noyau parabrachial (PBN) et le noyau du tractus solitaire (NTS). L’injection d’adénovirus par stéréotaxie permet d’exprimer spécifiquement dans ces noyaux des récepteurs artificiels inhibant leur activité. L’inactivation des neurones du PBN ou du NTS annule la diminution de la prise alimentaire induite par la perfusion portale de glucose.</div><div>Ainsi, le signal produit par la NGI serait transmis par des afférences spinales jusqu’au PBN puis au NTS pour cibler l’hypothalamus. Ces résultats dévoilent un mécanisme complet et novateur de la détection du glucose périphérique, processus clé de l’homéostasie glycémique.</div></div>","PeriodicalId":7917,"journal":{"name":"Annales d'endocrinologie","volume":"85 5","pages":"Pages 380-381"},"PeriodicalIF":2.9,"publicationDate":"2024-10-01","publicationTypes":"Journal Article","fieldsOfStudy":null,"isOpenAccess":false,"openAccessPdf":"","citationCount":null,"resultStr":null,"platform":"Semanticscholar","paperid":"142359175","PeriodicalName":null,"FirstCategoryId":null,"ListUrlMain":null,"RegionNum":3,"RegionCategory":"医学","ArticlePicture":[],"TitleCN":null,"AbstractTextCN":null,"PMCID":"","EPubDate":null,"PubModel":null,"JCR":null,"JCRName":null,"Score":null,"Total":0}

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