Revue d'Oncologie Hématologie Pédiatrique最新文献

Introduction

La CGD est une maladie génétique de l’immunodéficience innée affectant les phagocytes par dysfonctionnement du complexe NADPH-oxydase. Le tableau clinique de cette maladie se résume à des infections graves et récidivantes dès le plus jeune âge. Les thérapeutiques actuelles sont la prophylaxie antibiotique et la greffe de moelle allogénique. La thérapie génique est en cours d’évaluation mais n’a donné jusqu’à présent que des corrections transitoires. Il est donc nécessaire de trouver de nouvelles stratégies thérapeutiques grâce au développement de modèles cellulaires mimant les formes génétiques de la CGD.

Matériel et méthodes

Le protocole FibroCGD* du CHU Grenoble permet de collecter des biopsies de patients CGD afin de générer des iPSCs à partir de fibroblastes. Les iPSCs sont ensuite différenciées en progéniteurs hématopoïétiques puis en macrophages phénotypiquement et génétiquement identiques aux cellules originelles des patients [1]. Ainsi des stratégies thérapeutiques adaptées aux différentes formes génétiques de CGD sont en cours de développement au laboratoire.

Résultats/Conclusion

Les progéniteurs hématopoïétiques et les phagocytes des 4 différentes formes génétiques de la CGD sont produites à volonté à partir des iPSCs des patients. Les iPSCs CGDX et AR220 ont permis le développement d’une thérapie à base de vecteurs lipidiques contenant NOX2/p22phox (Synthelis, Meylan) dont l’efficacité in cellulo a été prouvée [2]. Leur efficacité par nébulisation intratrachéale dans un modèle souris CGDX d’infections aiguës pulmonaires est en cours d’évaluation.

Parallèlement la stratégie d’édition du génome CRISPR/Cas9 utilisant des méthodes non intégratives a été testée avec succès pour réparer une mutation ponctuelle d’iPSCs CGDX. Le but à long terme sera de proposer au patient une greffe de progéniteurs hématopoïétiques corrigés. Enfin une stratégie utilisant le couplage des protéines p67phox et p47phox à des vecteurs peptidiques (Cell-Penetrating-Peptide) est en cours de développement pour la thérapie des formes AR470 et 670.

Le syndrome de délétion 22q11.2, syndrome délétionnel le plus fréquent, est une entité clinique hétérogène associant de façon variable une dysmorphie faciale, une cardiopathie, une hypoparathyroïdie et un déficit immunitaire secondaire à une hypoplasie thymique. L’objectif de cette étude est d’étudier les profils immunitaires, cliniques et biologiques de ces patients, de décrire les complications dysimmmunitaires (infections, auto-immunité et allergies) auxquelles ils sont confrontés et d’en rechercher les facteurs de risque.

Il s’agit d’une étude de cohorte rétrospective, incluant tous les patients suivis au CHRU de Montpellier pour une délétion 22q11.2, ayant eu un bilan immunitaire avant l’âge de 18 ans. Nous avons recueilli les données cliniques et immunobiologiques (phénotypages lymphocytaires et dosages pondéraux des immunoglobulines) des patients, ainsi que les épisodes infectieux, auto-immuns et allergiques. Au total, 86 patients ont été inclus dans notre étude. Quarante-huit (59 %) avaient une lymphopénie T (avec 52 % de CD4 et 48 % de CD8 abaissés). Aucun des patients ne possédait d’IgG abaissé. Neuf pour cent d’entre eux avaient des IgA et 29 % des IgM sous la norme. Vingt-neuf patients (34 %) avaient fait une infection sévère et 62 (72 %), des infections récurrentes. Le seul facteur de risque d’infection sévère était une lymphopénie CD4 (OR : 3,3 ; p = 0,04). Onze patients, soient 13 % avaient développé une maladie auto-immune avec comme facteur de risque un antécédent d’infection sévère (OR : 4,1 ; p = 0,04). Vingt-trois patients (27 %) ont présenté des épisodes allergiques avec comme facteur de risque une lymphopénie CD8 (OR : 3,2 ; p = 0,04). Des manifestations dysimmunitaires sont retrouvées de manière fréquente chez les patients porteurs de délétion 22q11 : infections, allergies et maladies auto-immunes. Notre étude semble montrer un lien entre dysimmunité, infections et lymphopénie CD4. Afin de confirmer et compléter nos résultats, nous proposons la réalisation d’une étude prospective afin de préciser cette atteinte immunologique et de mettre en évidence des marqueurs pronostiques fiables en vue d’améliorer la prise en charge des patients.

La drépanocytose, aussi appelée anémie falciforme, est une maladie héréditaire touchant l’hémoglobine des globules rouges. La diminution de la concentration en oxygène du sang déforme les globules rouges (ou hématie) et provoque plusieurs symptômes caractéristiques : une anémie chronique, une sensibilité plus importante aux infections et des crises douloureuses vaso-occlusives. Les douleurs paroxystiques provoquées par les crises vaso-occlusives (CVO) sont le symptôme prégnant de la drépanocytose et représentent un enjeu majeur de la prise en charge. La complexité du tableau clinique drépanocytaire chez l’adolescent rend souvent l’évaluation et la compréhension de ces crises douloureuses difficiles pour les patients comme pour les soignants. Les paramètres constituants de cette complexité de l’évaluation et du traitement de la douleur sont aujourd’hui identifiés : la variabilité et l’imprévisibilité des crises, les associations avec l’anxiété et la dépression, la discordance entre le comportement observé et la cotation de la douleur. À partir de la présentation d’une observation clinique, sont interrogées les conditions d’une élaboration de sens sur le vécu douloureux chez l’adolescent drépanocytaire. La proposition d’un espace singulier pour une parole sur la douleur et pour la mise en œuvre d’une symbolisation constitue un véritable enjeu dans la prise en charge de l’adolescent. Les notions de contenance et d’enveloppe psychique ressortent en outre comme des référents cliniques centraux pour aborder les phénomènes douloureux dans la drépanocytose chez l’adolescent.

Sickle cell disease is a genetic blood disorder characterized by abnormal red blood cells that assume a rigid, sickle shape. This decreases the flexibility of the red cells resulting in their destruction and blocking blood flow which may cause many complications: chronic anemia, attacks of severe pain and vaso-occlusive crisis. Pain is the main symptom in sickle cell disease and is a major issue in its management. Its complexity often makes assessment difficult for both patients and caregivers. The parameters of the assessment and treatment of pain are identified: the variability and unpredictability of crisis, the association with anxiety and depression, the discrepancy between the observed behaviour and the patient assessment of pain. From a clinical observation, we aim to question the conditions for a meaning-making on the painful experience and emphasize the importance of taking into account the speech of adolescents with sickle cell disease. This painful experience requires some developmental psychological work on its impact on our physical shell, the implementation of a symbolization is an important issue in the management of adolescents. The concepts of containing function and psychic envelope also emerged as relevant clinical notions to approach the painful experience in adolescents with sickle cell disease.

Neuroblastoma is a clinically heterogenous tumor of sympathetic origin, predominantly affecting infants and young children. Patients with high-risk disease defined by clinical, pathologic, and molecular variables are at considerable risk for treatment failure and relapse, despite intensive multimodal therapy. New therapies are required for this subset of high-risk patients, and new strategies for treatment of these patients are reviewed in this article, with a focus on targeted radiopharmaceuticals, immunotherapy, and small-molecule inhibitors.

Le neuroblastome est une tumeur maligne du système sympathique cliniquement hétérogène qui touche préférentiellement les nourrissons et jeunes enfants. Les enfants classés en haut risque sur les critères cliniques, anatomopathologiques et moléculaires sont à haut risque de rechute ou d’échec thérapeutique malgré un traitement intensif. De nouvelles approches thérapeutiques sont ainsi nécessaires pour ces patients. Celles-ci sont recensées dans cet article en s’intéressant plus particulièrement aux radiosensibilisants couplés à des agents radioactifs ciblés, à l’immunothérapie et à diverses petites molécules inhibitrices de voies métaboliques.

Alors que la médecine de précision et l’immunothérapie donnent déjà des premiers résultats très prometteurs dans les cancers des adultes, et que près de 1000 molécules sont en développement par l’industrie pharmaceutique, il est primordial de ne pas oublier les enfants et les adolescents pour lesquels le cancer reste la première cause de décès par maladie. Si le Règlement européen a changé le paysage du développement des médicaments en pédiatrie, il n’a pas encore eu les effets attendus dans les cancers pédiatriques. L’opportunité de pouvoir modifier ce règlement et son implémentation en 2017 mobilise aujourd’hui les différents acteurs (chercheurs et pédiatres, parents, industriels, réglementaires) qui, ensemble, au sein d’une plateforme européenne Accelerate et par une alliance des associations de parents Unite2Cure, ont analysé les obstacles et limites de la réglementation afin d’élaborer et formaliser des propositions de changement : supprimer les exemptions de développement qui sont scientifiquement et médicalement injustifiées ; mettre en place un système de priorisation pour choisir les molécules potentiellement les plus efficaces ; réduire les retards à l’initiation des développements pédiatriques ; casser le dogme de la barrière des 18 ans ; installer un système efficace et adapté de récompenses et de sanctions. Plusieurs actions majeures sont ainsi menées en France et en Europe pour mobiliser les parlementaires et les états-membres afin d’accélérer le développement de traitements plus efficaces et innovants en oncologie hématologie pédiatrique. L’objectif est d’obtenir l’amélioration du règlement pédiatrique et de favoriser l’investissement des industriels dans la recherche et le développement d’innovations thérapeutiques pour les enfants et les adolescents atteints de cancer. Il est important d’agir maintenant pour se donner les moyens de les guérir plus et mieux.

Precision cancer medicine and immunotherapy are delivering very promising results for the treatment of adult cancers and more than 1000 new oncology compounds are currently developed par the Pharmaceutical industry. It is crucial that children and adolescents are not left apart since cancer remains the leading cause of death by disease beyond 1 year of age. The European Pediatric Medicine Regulation that was launched in 2007 clearly changed the landscape for evaluation of medicines in children, but it is far for having addressed yet adequately the urgent therapeutic needs in pediatric oncology. In 2017, there is an opportunity to change the regulation and its implementation. All stakeholders (pediatric oncologists, researchers, parents, regulators, industry) joined forces through the Accelerate platform and the Unite2Cure parents organization alliance to analyze, together, the limitations of the current regulation and to propose solutions: suppress waivers that are both scientifically and medically unjustified; set up an efficient prioritizat